重磅！2023 年诺贝尔生理学或医学奖公布，详细解读来了

北京时间 2023 年 10 月 2 日 17 时 45 分摆布，2023 年诺贝尔生理学或医学奖发布究竟。本年，Katalin Karikó 和 Drew Weissman 因核苷碱基润饰方面的发现而获奖，这些发现使得斥地针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成为或者。

图源：nobelprize.org

诺奖官网对 Katalin Karikó 和 Drew Weissman 的研究功效进行介绍如下。

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两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 岁首起头的大风行时代斥地出有效的 mRNA 疫苗来预防 COVID-19 至关主要。他们的冲破性发现从基本上改变了我们对 mRNA 若何与免疫系统互相感化的懂得。

是以，在现代人类健康面临最大威胁之一的情形下，这两位诺贝尔奖获得者为以空前未有的速度斥地疫苗做出了进献。

大风行前的疫苗

接种疫苗可刺激机体形成对特定病原体的免疫回响，使得人体之后露出于病原体时能先发制人。以灭活或减活病毒为根蒂的疫苗早已问世，如赤子麻木症疫苗、麻疹疫苗和黄热病疫苗。1951 年，Max Theiler 因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

近几十年来分子生物学的提高，基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗已经斥地出来。病毒遗传暗码的部门内容，平日是对病毒外观卵白质的编码，被用来制造卵白质，以刺激阻断病毒的抗体的形成。乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗就是例子。

另一种方式是将病毒的部门遗传暗码转移到无害的载体病毒上。埃博拉病毒疫苗就采用了这种方式。当打针载体疫苗时，被选中的病毒卵白质会在细胞中发生，从而激发针对方针病毒的免疫回响。

生产全病毒、卵白和载体疫苗需要大规模细胞培育。这种资源密集型工艺限制了为应对疾病爆发和大风行而快速生产疫苗的或者性。是以，研究人员历久以来一向试图斥地自力于细胞培育的疫苗手艺，但事实证实这具有挑战性。

图1. COVID-19 大风行前的疫苗生产方式

mRNA 疫苗：一个有前景的设法

在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转录成信使 RNA (mRNA)，mRNA 是卵白质发生的模板。20 世纪 80 年月提出了一种了无需细胞培育即可发生 mRNA 的有效方式，即体外转录。这决意性的一步加快了分子生物学在多个范畴应用的成长。将 mRNA 手艺用于疫苗和治疗目的的设法也起头鼓起，但前路上仍有障碍。

体外转录的 mRNA 不不乱且难以传递，需要斥地复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，体外发生的 mRNA 会引起炎症回响。是以，斥地用于临床的 mRNA 手艺的热情最初非常有限。

这些障碍并没有让匈牙利生物化学家 Katalin Karikó 泄气，她致力于斥地行使 mRNA 疗法。20 世纪 90 年月初，她在宾夕法尼亚大学担当助理传授，尽管在很难说服研究帮助者她的项目具有重大意义，但她始终对峙本身的幻想，即实现 mRNA 疗法。

Karikó 在大学里的一位新同事是免疫学家 Drew Weissman。他对树突状细胞感乐趣，而树突状细胞在免疫看管和激活疫苗诱导的免疫回响中具有主要功能。在新设法的鞭策下，两人很快起头了合作，重点研究分歧 RNA 类型若何与免疫系统互相感化。

冲破

Karikó 和 Weissman 注重到，树突细胞会把于体外情况转录的 mRNA 识别为外源物质，进而导致树突细胞的激活和炎症旌旗因子的释放。他们诧异于为何体外情况转录的 mRNA 会被树突细胞识别，而哺乳动物细胞转录的 mRNA 则并不会激发同样的回响。Karikó 和 Weissman 意识到，树突细胞必然是靠某些主要特征区分了分歧类型的 mRNA。

RNA 由四种缩写为 A、U、C、G 的碱基所组成，响应地，遗传暗码的载体 DNA 由四种缩写为 A、T、C、G 的碱基所组成。Karikó 和 Weissman 知道，哺乳动物细胞中的 RNA 核苷酸碱基常存在化学润饰，而体外情况转录的 mRNA 并非如斯。他们还骇怪于体外情况转录的 mRNA 中碱基润饰的缺失能够注释非预期炎症回响的发生。

为了研究这一点，他们合成了多种分歧的 mRNA，每种都在碱基上有奇特的润饰，并将这些 mRNA 输送至树突细胞中。研究究竟令人震惊：当 mRNA 中引入碱基润饰时，炎症回响几乎消散。这改变了我们对细胞识别和响应分歧种类的 mRNA 的典型认知。

Karikó 和 Weissman 很如意识到他们的发现将会对 mRNA 疗法发生重大影响，他们这一具重大意义的研究功效于 2005 年，也就是新冠病毒风行的 15 年前揭橥。

图2. mRNA 包含四种分歧碱基，缩写离别为 A、U、G、C。诺贝尔奖获得者发现了核苷碱基润饰后的 mRNA 能够用来阻断炎症回响的激活（旌旗分子的排泄），并增加 mRNA 传送至细胞时的卵白质合成。

在 2008 年和 2010 年发布的后续研究中，Karikó 和 Weissman 说明了比拟未润饰的 mRNA，碱基润饰后的 mRNA 能够显著增加卵白合成。这一效应可归结于调节卵白质合成的酶的激活削减。经由这些发现，即碱基润饰能够同时降低炎症回响和增加卵白质合成，Karikó 和 Weissman 肃除了 mRNA 临床应用中的要害障碍。

mRNA 疫苗施展了其潜力

人们对 mRNA 手艺的乐趣起头升温，2010 年，多家公司起头致力于斥地该疗法，起头研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与 SARS-CoV-2 亲切相关。 

COVID-19 大风行爆发后，以破记载的速度斥地出了两种编码 SARS-CoV-2 外观卵白的碱基润饰 mRNA 疫苗。据报道，珍爱结果约为 95%，这两种疫苗早在 2020 年 12 月就获得了核准。

mRNA 疫苗斥地的天真性和速度令人印象深刻，这为将新..用于其他流行症的疫苗斥地摊平了道路。将来，该手艺还可用于递送治疗卵白和治疗某些类型的癌症。

基于分歧方式的其他几种 SARS-CoV-2 疫苗也被敏捷引入，全球共接种了 130 多亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗拯救了数百万人的生命，预防了更严重的疾病，使社会得以开放并恢复正常状况。本年的诺贝尔奖获得者经由他们对 mRNA 碱基润饰主要性的根基发现，在我们这个时代最大的健康危机中为这一厘革性成长做出了主要进献。

编译：西米、卷柏、陈焰汐

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信息&题图起原：nobelprize.org

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