视神经脊髓炎谱系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD) 是我国最常见的一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。NMOSD患者复发率及致残率高，90%以上的患者呈现频频发生病程，跟着对NMOSD熟悉的加深，NMOSD患者的认知障碍逐渐引起存眷。评估NMOSD的认知障碍及其伤害机制、影像学示意及相关治疗理论常识仍极其缺乏。是以，深入研究NMOSD认知功能损害发生的病理生理机制及寻找认知障碍标记物，这将有利于尽早接纳有效办法延缓NMOSD认知功能的下降，为NMOSD早期诊断及治疗供应匡助。近日，中山大学从属第三病院脑病中心邱伟/汤常永团队在国际知名期刊Science Advances揭橥了题为 CHI3L1 signaling impairs hippocampal neurogenesis and cognitive function in autoimmune-mediated neuroinflammation 的研究论文。该研究发现NMOSD患者血液和脑脊液中CHI3L1的表达水平显著升高，并与认知功能障碍相关评分存在相关性。团队经由NMOSD细胞和动物模型及多种实验方式证实了患者起原或许小鼠起原的AQP4-IgG可以显着地激活星形胶质细胞释放大量炎症因子（包罗CHI3L1），而且显著按捺海马神经干细胞的增殖分化，进而造成海马相关认知功能障碍。在星形胶质细胞中特异性敲除CHI3L1，可显着改善NMOSD动物模型小鼠认知功能。同时发现，CHI3L1经由与神经干细胞上CRTH2受体连系按捺β-catenin旌旗通路，进一步导致神经发生非常和认知功能障碍。AQP4-IgG刺激星形胶质细胞释放多种炎症因子：该研究首先行使RT-qPCR验证了AQP4抗体（AQP4-IgG）能够诱导星形胶质细胞增加CHI3L1的表达。经由免疫荧光染色，进一步说明了AQP4抗体可激活星形胶质细胞CHI3L1的表达，并导致AQP4表达降低及内化。转录组测序剖析发现，AQP4-IgG刺激星形胶质细胞排泄大量的炎症因子（包罗CHI3L1）。CHI3L1水平与海马认知功能相关性剖析: 该研究还对NMOSD患者血清、脑脊液及脑活检病理切片进行了剖析，证实NMOSD患者中CHI3L1水平旦显升高；经由对海马影像学及相关认知功能评分剖析，发现NMOSD患者认知功能下降或者与海马体积改变有关，左、右海马体积与血清中CHI3L1含量成必然负相关；经CHI3L1卵白刺激后，神经干细胞（NSCs）的增殖和分化被显著按捺；而预先在AQP4-IgG刺激后的星形胶质细胞的前提培育基中到场CHI3L1中和抗体去除CHI3L1，则可以显着改善神经干细胞增殖和分化。打针AQP4-IgG导致成体神经发生缺陷及认知功能障碍：团队行使脑立体定位打针手艺向海马打针AQP4-IgG ，4周后进行相关行为学实验。旷场实验中，打针AQP4-IgG组小鼠活动总旅程及中央区域跨越次数均削减；在莫里斯水迷宫 (MWM) 中，AQP4-IgG组小鼠穿越方针象限的次数削减，寻找到..所用时间更长。团队进一步将这些小鼠脑冰冻切片进行免疫荧光染色，发现EdU+增殖细胞、EdU+GFAP+Sox2+ 神经干细胞和EdU+GFAP-Sox2+ 前体细胞、BrdU+DCX+未成熟神经元和BrdU+NeuN+成熟神经元的细胞数量均较对照组削减。特异性敲除星形胶质细胞中CHI3L1，可改善NMOSD模型小鼠海马神经发生缺陷及认知功能障碍：本研究进一步应用Chil1flox/flox小鼠，特异性敲除星形胶质细胞中CHI3L1，可以拯救NMOSD动物模型的海马神经发生缺陷及认知功能障碍（图4）。CHI3L1/CRTH2经由按捺β-catenin旌旗通路按捺NSCs增殖和分化：经由免疫荧光共标记发现，仅CRTH2在神经干细胞中表达。并发现CHI3L1卵白刺激NSCs能够显着按捺β-catenin的表达，而行使表达shRNA的慢病毒敲除NSCs中CRTH2后，β-catenin的表达获得了显着恢复；同时发现，敲降CRTH2受体可以拯救CHI3L1对神经干细胞增殖分化的按捺感化。是以，调控CHI3L1/CRTH2/β-catenin旌旗通路能够改善NMOSD小鼠模型中神经干细胞增殖分化缺陷。该研究首次证实了CHI3L1为NMOSD患者和小鼠模型中成体神经发生缺陷及认知功能障碍的要害分子。按捺NMOSD模型小鼠中的星形胶质细胞排泄CHI3L1能够显着促进成体海马神经发生，并改善认知功能的缺陷；同时也证实了CHI3L1/CRTH2/β-catenin旌旗通路在NMOSD成体神经发生相关认知功能障碍中的主要感化。该研究究竟不光深入说明了NMOSD相关认知功能障碍的新机制，也为改善神经系统自身免疫炎性疾病认知功能障碍提出新的研究靶点。姜维博士后、祝帆科研助理、徐辉明博士为配合第一作者，邱伟传授、汤常永副研究员、Alvin Huang传授为配合通信作者。该研究获得了中山大学从属第三病院实验医学部韩晓燕主任、丘秀生、梁淑珍、蔡程程、陈雪芳和胡宇等治理员的支撑和匡助。原文链接：
www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg8148
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