IL-13Rα2在癌症治疗中崭露头角

2019年，Nature子刊《Science Reports》揭橥了一篇文章，表明IL-13Rα2是人类黑色素瘤的新型标记物和潜在治疗靶点，此前，IL-4和IL-13多用于自免疫疾病的斥地，近几年，IL-13Rα2在癌症治疗中的感化被越来越多人正视和研究。

IL-13Rα2 最初被认为是一种诱饵受体，能关闭 IL-13，按捺旌旗传导。比来的研究表明，IL-13 介导的 IL-13Rα2 旌旗转导是经由不依靠 STAT6 的途径进行的，涉及AP-1和ERK，促进肿瘤的侵袭、转移和TGFβ的发生。

IL-13Rα2 在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、肾上腺皮质癌（ACC）和多种脑肿瘤中过度表达。此外，在结直肠癌（CRC）、胃癌、乳腺癌、透亮细胞卵巢癌、肺癌、ACC、甲状腺乳头状癌、胰腺导管腺癌和胶质母细胞瘤（GBM）中，IL-13Rα2 的过表达与晚期疾病和不良预后相关。

一项对 NCI-60癌细胞系转录组进行的较量机模拟剖析证实，IL13Rα2 在多种细胞系中有显著表达，尤其是在中枢神经系统癌、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌的一些细胞系中表达较高。

NCI-60 细胞系中的 IL13RA2 转录水平[1]

固然 IL-13Rα2 是很多实体瘤治疗干涉后预后的生物标记物，但研究首要集中在 GBM 上。GBM 是人类最常见的侵袭性恶性原发性脑肿瘤，现有的治疗方式（如肿瘤切除、放疗、替莫唑胺）对患者的生存影响有限。IL-13Rα2在约76%的GBM中过表达，但在正常脑组织中却检测不到，这使其成为一个高度选择性的免疫治疗靶点。

截止今朝，人们对于IL-13Rα2靶向疗法进行了多种类型的索求，本文将周全概述今朝针对IL-13Rα2的靶向疗法进展。

Advantages and disadvantages of the therapeutic strategies used to target IL-13Rα2 in cancer[2]

重组免疫毒素是首个针对癌症治疗的 IL-13Rα2疗法。为了诱导 IL-13Rα2 激发的肿瘤细胞杀伤，会将IL-13 与截短的铜绿假单胞菌外毒素 A（PE）或白喉毒素（DT）融合，这些嵌合融合卵白经由受体连系、受体内化和毒素分子在细胞胞浆中的裂解杀死癌细胞，从而按捺卵白质合成并诱导细胞凋亡。

此前斥地的一款L13-PE38是将IL-13与PE的突变体融合，对包罗RCC, GBM和头颈鳞状细胞癌在内的多个实体瘤细胞系具有高度细胞毒性，但该药进展到III期被完结。

02

CAR-T

CAR-T疗法是今朝针对IL-13Rα2的主流癌症疗法，国内茂行生物正在IIT试验中。

公开资料显露，茂兴生物研发的通用型CAR-T（MT026）针对脑胶质瘤患者的IIT中，人体数据显露传染副感化发生率为0%；在有效性方面，达到100%(7/7)的DCR，71.4%(5/7)的ORR，而且视察到了完全缓解的情形。

03

靶向肽和旌旗传导按捺剂

IL-13Rα2多肽可用于阻断原生配体与受体的互相感化/旌旗传导。与抗体比拟，肽的免疫原性更低，分子量低，更易扩散到肿瘤中，并且合成更轻易，成本更低。为了提高多肽在生物体中的不乱性并增加其在肿瘤中的蓄积，人们采用了多种手艺，包罗使用D-氨基酸和聚乙二醇化手艺。

有研究行使IL-13/IL-13Rα2复合物构造，设计出一种12mer多肽（D1），可特异性阻断IL-13/IL-13Rα2旌旗轴。D1 肽按捺 IL-13Rα2 介导的旌旗转导的水平高于 IL-13Rα1 旌旗转导。D1 还能显著削减IL-13介导的 CRC 和 GBM 细胞迁徙和侵袭，并提高异种移植模型的存活率。（DOI: 10.1038/s41416-018-0259-7）

而旌旗传导按捺剂首要是PTP1B按捺剂和JAK2按捺剂。2020年的一项研究表明PTP1B可以介导IL13诱导的癌细胞增殖、迁徙、侵袭和存活，而IL-13和IL-13Rα2构造诱导的Src/AKT/ERK旌旗通路需要PTP1B来激活。如PTP1B按捺剂Claramine可以阻断IL-13/IL-13Rα2旌旗通路，削减IL-13诱导的细胞迁徙、侵袭、增殖和存活。（doi:  10.3390/cancers12020500）

在肾透亮细胞癌中，IL13Rα2 与 JAK2 互相感化以激活，进而调节 FOXO3 的水平。Telmisartan是一种降压药，它对 JAK2 有精巧的按捺能力。进一步的实验表明，Telmisartan能按捺RCC细胞株的增殖，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。

04

IL13Rα2 单抗/ADC

IL13Rα2 单抗相较最初的免疫毒素更具特异性，能够特异性连系IL13Rα2而不连系IL13Rα1。

研究人员将前文介绍的D1肽进一步斥地成单抗5.5.4，研究表明5.5.4可以阻断IL13Rα2旌旗传导以按捺小鼠IL13Rα2阳性结直肠癌细胞的肝转移。（doi:  10.3390/cancers13071731）

ADC Therapeutics斥地了一款IL13Rα2 ADC（ADCT-211），处于临床前斥地阶段，本年AACR流露了部门信息。ADCT-211由IL13RA2人源化 IgG1 抗体 HuCl47组成 ，该抗体采用 GlycoConnect手艺与 PL1801 定点偶联，PL1801 含有 VA可裂解linker和 PBD二聚体SG2000，经由Hydraspace手艺构建、DAR约为1.8。

GlycoConnect手艺和Hydraspace手艺均来自Synaffix。

在临床前研究中，HuCl47显露出与重组IL13RA2的特异性连系，而与IL13RA1没有连系。在体外，ADCT-211对各类表达IL13RA2的实体癌细胞株具有高效的靶向细胞毒性。

在体内，在皮下（sc）A375人黑色素瘤异种移植模型中，单剂量10mg/kg的ADCT-211可以完全肃除肿瘤，在研究竣事的第57天，有8/8的患者无肿瘤存活（TFS）。

在sc U251人胶质母细胞瘤异种移植模型中，单剂量3.75 mg/kg的 ADCT-211显露出壮大而持久的抗肿瘤活性，究竟有 5/10 例部门应答者和 5/10 例完全应答者，个中 2 例在第 51 天研究竣事时无肿瘤存活。

在雄性大鼠的MTD研究中，ADCT-211的不乱性和耐受性高达24毫克/千克单剂量，露出数据表明其PK曲线呈线性，半衰期为12-19天。

05

癌症疫苗

ImmunoCellular曾斥地过一款树突状细胞疫苗，含有包罗IL-13Rα2在内的六种合成的GBM 相关肽，临床究竟显露耐受精巧，无进展生存期耽误2.2个月，但今朝3期临床显露已暂停。

总结来看，人们针对IL-13Rα2癌症疗法进行了多类型探究，个中有好多疗法被完结，今朝在研的疗法以CAR-T为主，ADC疗法还处于初步斥地阶段，但多年的研究表明，IL-13Rα2是新型癌症疗法的有效靶点，并此后研究局限或者会向神经胶质瘤之外的实体瘤扩展，同时或者向组合疗法成长。

IL-13Rα2在研管线

参考资料：

1. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188802

2. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.878365

3. https://doi.org/10.1158/1538-7445.

4. doi:  10.3390/cancers12020500

5. DOI: 10.1038/s41416-018-0259-7

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