肝活检 or 无创检查，如何抉择？｜临床实战

2001年，Bravo等人的研究表明，在评估肝病性质和病情严重程度方面，肝活检通常是特异性最高的检测手段，并列出了肝活检的十大指征：

然而，在过去的十几年间，肝活检的临床应用发生了深刻的变革。由于肝活检存在诸多弊端，如费用高、有并发症风险，科研人员们也在不断验证能够替代肝活检的方法，并取得了丰硕成果。此外，通过研究，也对肝活检的局限性有了新的认识。

本文将主要讨论肝活检目前的局限性和价值、无创评估手段的临床应用和准确性。

通常，肝活检需经皮进行，但也可经腹腔镜、颈静脉或内镜通路进行。具体的路径选择取决于胸壁厚度（如对肥胖患者采用经皮路径较为困难）、血小板减少症或凝血障碍患者的状态。肝活检取样体积标准：为肝脏体积的1/50000。

肝活检可评估肝脏的病理学病变的程度及模式——如炎症、脂肪变性和纤维化和其他明显特征（如细胞包涵体）。肝活检可区分肝纤维化等级，也用于确定肝病的病因。炎症模式可以辅助诊断自身免疫性肝炎（肝门浆细胞和淋巴细胞浸润，肝门和纤维隔之间存在结缔组织）、原发性胆汁性胆管炎（胆管周围炎症，或“旺炽性胆管病变”）和原发性硬化性胆管炎（胆管周围炎症和纤维化，或“洋葱皮样”）。而细胞的增殖模式有助于确定局灶性肝脏病变的病因。

肝活检的局限性多来自于其并发症风险和该操作的技术限制。

▲ 取样误差较常见：由于许多肝脏疾病并非均匀地影响肝脏，取样的误差可导致诊断的误差。

▲ 活检的解读具有主观性：即使是参与制定分级标准的病理医师，纤维化分级评定的观察者间一致性只有78%，观察者自身的一致性只有75%；而对于炎症活动度和脂肪变性，观察一致性更是低于50%。

▲ 活检可能引起并发症：常见并发症包括疼痛（见于30%-50%的患者）、严重出血（0.6%的患者）、其他器质性损伤（0.08%的患者），在罕见情况下，肝活检可导致死亡。

▲ 肝活检成本较高。

目前，已发展出了几种无创的肝纤维化评估方法，并得到了广泛的应用。与活检不同，这些方法不能区分纤维化的分期，但能准确鉴别诊断早期与晚期纤维化（见图1）。

图1 肝脏纤维化的无创评估^[1]

注：图中显示了用于评估肝硬化风险的影像技术和生物学标志物，包括应用这些技术和指标的生物学原理，和可能混淆结果的因素。AST与血小板指数比值计算方法：（AST÷正常范围上限）÷血小板计数。纤维化-4（Fibrosis-4，FIB-4）评分=（年龄×AST）÷（血小板计数×√ALT）。Lok指数=对数概率=-5.56-0.0089×血小板计数＋1.26×（AST：ALT比值）＋5.27×INR。NAFLD纤维化评分=-1.675＋0.037×年龄＋0.094×BMI＋1.13×IR或糖尿病（是=1，否=0）＋0.99×（AST：ALT比值）-0.013×血小板计数-0.66×白蛋白。ALT：丙氨酸氨基转移酶；BMI：身体质量指数=体重（kg）÷身高（m）²；INR=国际标准化比值；IR：胰岛素抵抗；NAFLD：非酒精性脂肪肝病。

肝纤维化的直接血清学标志物有：α2巨球蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原的N末端前肽以及金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）。

这些指标可分别或同时评估纤维形成、纤维蛋白溶解的循环证据。在慢性炎症、慢性肾脏疾病或肝外纤维形成异常的患者中，这些检测可能会出现假阳性结果。与间接测量方法相比，其成本更高、普及程度更低。

纤维化的间接血清学指标通常反映的是肝损伤的继发性影响。例如，在病毒性肝炎或其他非酒精性原因引起的慢性肝病患者中，肝硬化时天门冬氨酸转氨酶（AST）水平高于丙氨酸转氨酶（ALT）水平，其可能是由于AST的清除率下降和ALT的生成减少。因此，AST水平和AST/ALT值被纳入肝纤维化的许多间接指标中（见图1）。然而，血小板减少是常规血液检查中肝硬化的最早指标，其反映了与晚期肝病相关的多个过程的临床结局，至少包括肝功能下降(血小板生成素的合成不足)和门脉高压(脾隔离症)。

一些风险评分通过评测是否存在血小板减少症，来预测晚期纤维化或肝硬化（见图1）。其他指标包含了肝脏受损后，生成量减少的蛋白质（例如凝血因子、触珠蛋白和载脂蛋白A）。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关纤维化评分还包括：体重指数、糖尿病或空腹血糖受损状态，这些指标与NAFLD的晚期纤维化相关。常规实验室检测通常不会产生额外的成本，并可在资源有限的环境中使用。但也有弊端，即会错误地认为血小板减少是由于肝硬化而不是血液学原因造成的，或者AST水平升高提示肝硬化而非酗酒或肝外因素（如肌肉损伤）。另外，一些间接指标有两个临界值（以最大限度地提高灵敏度或特异性），这会造成不确定值的灰..域。图2和下文将讨论针对性的临床策略。

图2 采用无创方法进行肝病的临床分期^[1]

注：无创评估肝纤维化的策略，实际是寻求血清学和弹性成像测试间的一致性。没有肝硬化的患者只需针对疾病的治疗(如丙型肝炎的治疗)。对于肝硬化患者，考虑到进展为肝癌的风险——需定期超声监测，考虑到进展为静脉曲张的风险——需内镜检查。该策略在丙型肝炎患者和越来越多的NAFLD患者中得到了广泛应用。MRE表示磁共振弹性成像。

标准影像学检查可提示肝硬化的可能性。肝硬化的形态学特征包括肝结节状态，和相对于右叶的尾状叶增大情况。相比于非纤维化性肝，纤维化性肝的超声图像看上去“更亮”。现阶段常用的影像学技术，对肝硬化的诊断或排除并不可靠和准确(如超声诊断肝硬化[通过评估肝硬化肝脏轮廓]的灵敏度为13%-88%，特异度为78%-95%)。提高超声诊断肝硬化灵敏度，可以通过：门静脉高压标志物(如脾增大和门静脉直径增大)、腹水或静脉曲张的存在，但这些体征在早期肝硬化中并不存在。虽然，常规CT或磁共振成像(MRI)的诊断效果更好(灵敏度为48.5%-87.9%;特异度为55.2%-100%)，但对于不同放射科医生，这些手段的评估者间信度不足(kappa评分为0.12-0.74)。

肝弹性成像比影像学检查更能准确地评估晚期纤维化。该技术有多种方法：振动控制瞬时弹性成像、磁共振弹性成像、基于声辐射力的弹性成像和剪切波弹性成像。其中振动控制瞬态弹性成像应用最广泛。一般而言，弹性成像评估晚期纤维化的阴性似然比较好，但其阳性似然比要差得多。

纤维化风险评估，已从纤维化分级二分为晚期纤维化（F3和F4）或非晚期纤维化（F0-F2）。为了将非侵入性指标纳入实践，最简单的策略是从一个高负似然比的测试开始，以排除高风险病例。血清学检查的优点是标本易获取，但临床医生应了解该检测的局限性：例如，根据FIB-4评分和NAFLD纤维化评分，28%的NAFLD患者会被评定为风险不确定。此外，无创纤维化检测的阳性似然比可能较低。较为有效的策略是安排两次测试，并寻求一致的结果。为此，临床医生应在一次门诊时同时安排血清学检查和影像学或弹性成像检查（见图2）。每项检查的结果在不同天可能略有不同，因此在随访中重复同一检查时，结果达到了70%的一致性，便不需要行活检。

肝纤维化的无创评估在肝病的管理中有许多用途：

▲ 非侵入性评估可用于确定确定肝脏生化指标轻度异常的患者，是否应转诊到肝病专科医师处。血清学测试——即NAFLD纤维化评分和FIB-4评分——提供了成本效益高、有效性高的危险分层，尤其是在初级保健诊所，可通过该手段确定晚期纤维化或评分不确定的患者，将其转到专科医生处。

▲ 可根据晚期纤维化的可能性，决定治疗策略（如慢性HBV感染和ALT轻度升高的患者）。HBV感染患者肝脏硬度值升高，提示需要抗病毒治疗，而无需肝活检

▲ 无创检测可以预测哪些患者有不良结局的风险。不良结局包括：肝癌、门静脉高压并发症和死亡。

多种因素从根本上改变了肝活检在肝病管理中的作用：

首先，在检测晚期纤维化或肝硬化以及诊断许多肝病方面，无创检查已被证实是可靠的。长期的临床结局可以通过非侵入性检测来预测，这些检测可以准确区分轻度和晚期纤维化。此外，无创检查比活检更安全、更便宜，且可以随着时间的推移重复进行，以监测疾病的进展。

其次，肝活检的适应证正在减少。这在丙型肝炎的治疗中表现得最为明显。此前，HCV感染可用的治疗方法都是基于干扰素，需要注射、有许多副作用且疗效有限。活检是一种保护轻度纤维化患者免受治疗伤害的方法。然而，目前使用直接作用抗病毒药物的治疗是口服的，几乎无副作用，可使95%以上的患者治愈——包括肝硬化患者。

目前，无创检查并不能取代肝活检，但显著降低了肝活检需求。这一改变对肝病患者来说十分有益。然而，必须认识到这些无创检查的局限性。肝活检将继续在诊断某些肝病、评估肝纤维化分期未明确者以及解决具体的研究问题方面发挥作用。

参考文献：

[1] Elliot B. Tapper, Anna S.-F. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice [J]. N Engl J Med 2017; 377:756-768.

[2] Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy[J]. N Engl J Med 2001; 344:495-500.

[3] Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. Liver biopsy. Hepatology 2009; 49:1017-1044.