高龄、基础病外的重症原因：干扰素缺失或致13%的新冠重症

2020-10-19 12:13:59

图源：pixabay

撰文丨戴威

责编丨陈晓雪

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截至2020年10月18日，根据约翰·霍普金斯大学医学院的追踪统计，全球新冠感染者超过3973万人 [1]。大多数患者将出现发热、干咳或者疲乏等并不致命的症状。英国一项研究甚至指出，新冠核酸阳性者中有76%是连咳嗽、发热、味觉丧失等症状都没有无症状感染者 [2]。然而，即便如此，如今有111万人因新冠病毒不幸离世，约占已知感染者的2.8% [1]。

是什么原因造成了症状差异？哪些人的病情更易发生恶化？以往的流行病学研究发现，高龄、男性、基础疾病这三大因素或增加重症风险 [3]。不过，即使是这几类人群内部，症状也有轻重之分。显然，有更多因素影响了新冠病情的发展。

2020年9月24日，《科学》（Science）发表的两项研究指出，I型干扰素缺失或可解释13%的新冠重症 [4,5]。这两项研究由同一个国际团队完成，分别从异常的自身抗体、遗传缺陷这两个角度讨论了I型干扰素缺失的影响。

干扰素是一类在病毒感染早期能唤起免疫响应的蛋白质，因其“干扰”病毒复制的能力而得名。对于已被病毒入侵的细胞，干扰素往往无济于事，因此它常作为疾病早期阶段抑制病情进展的一种疗法。

根据分泌来源、功能、结构等不同，干扰素又能分成许多型，大类有三个：I型、II型、III型。其中，I型干扰素种类最多，全身细胞皆可分泌，临床上能用来治疗病毒性肝炎和多种硬化症等疾病。本次两篇研究讨论的都是I型干扰素。

I型干扰素走在身体对抗病毒入侵的前线。此前，有少量研究指出新冠重症或源于病毒让干扰素失效 [6]。至于为什么 “失效”，还缺乏更多解释。

本次《科学》刊发的两项研究，临床样本来自世界各地，观察了重症患者与轻症患者或无症状感染者有何不同。研究发现，10.2%的重症患者体内有攻击干扰素的异常抗体；3.5%的重症患者存在让I型干扰素无法正常发挥功能的基因变异，而两项研究中轻症或无症状人群里皆未发现异常。也就是说，干扰素缺失或许可以解释13.7%的新冠重症。

异常抗体 “自家人打自家人”

干扰素是个好东西，但我们的免疫系统中出现的自身抗体（autoantibody），会让身体 “残杀” 干扰素。

抗体是免疫系统的武器，通常它们的对手是入侵身体的特定细菌、病毒等抗原。不过，有些抗体会针对自身的组织、细胞等开火—— 它们称为“自身抗体”，如果数量太多就会损伤机体。不幸的是，我们的人体内，也存在攻击I型干扰素的自身抗体。

在这两篇《科学》论文中，其中的一篇 [4]，我们姑且称之为论文A，涉及到987名新冠重症患者，663名轻症患者或无症状感染者。研究发现，10.2%（101）的重症患者体内有攻击I型干扰素的自身抗体。而轻症或无症状组中无一人出现这种自身抗体。

研究中，所有重症患者的血样取自急症期。在体内存在自身抗体的重症患者中，I型干扰素水平极低甚至测不出来。实验室研究发现，在这些重症患者的血浆之中，本能分泌干扰素的细胞失去了抵挡新冠病毒的能力——这些异常的抗体让I型干扰素失效了 [7]。

论文A还检查了1227个新冠疫情前采集的健康人样本，其中发现4例（0.33%）有自身抗体。

自身抗体存在率10.2%与0，是重症人群和其他感染者的显著区别。显然，自身抗体与新冠病情发展是相关的，那么，是病重导致人体内自身抗体大增，还是有自身抗体的人容易病重呢？

研究人员认为，是先有抗体后有病情，这里有很强的因果性（a strong case for causality）。原因有两个，首先，自身抗体在新冠疫情前已经存在于人群了（0.33%），并不是新冠带来的新东西。第二，如果这种自身抗体是感染后出现的免疫响应产物，那么不太可能在短时间内分泌到如此高的水平 [7]。

值得注意的是，101名携带自身抗体的重症患者中男性占95人（94%）。而通常，患有自身免疫疾病的人更多为女性。研究作者之一、洛克菲勒大学传染病遗传学家让-劳伦·卡萨诺瓦（Jean-Laurent Casanova）推测，这种自身抗体之所以在女性中少见，可能因其来自X染色体相关的隐性性状。

由于女性有两条X染色体，想要表达隐性性状，必须有两个携带隐性基因的染色体碰到一起。如果一个是隐性，另一个是显性，那么这个糟糕的性状就不会表达。而男性只有一条X染色体，是隐性基因就表达隐性性状，没有被另一条携带显性基因的染色体“搭救”的机会。

“女性有两条X染色体，是被保护的。而男性只有一条，因此不被保护。” 卡萨诺瓦解释道。一个支持这个猜想的证据是，一位携带自身抗体的新冠重症女性正好患有罕见病症—— 单个X染色体沉默。[7]

遗传缺陷致I型干扰素失效

除了攻击自己的异常抗体，遗传缺陷也会影响I型干扰素的功能。此前，已知一些基因位点的功能缺失会影响I型干扰素的产生和信号传递，最终造成流感肺炎易感。那么，这些基因位置的变异也会加重新冠肺炎重症风险吗？

另一篇研究，不妨称之为论文B，顺着这个思路找目标—— 从那些能导致重症流感肺炎的I型干扰素缺陷相关的基因变异下手 [5]。

要检查的基因位置有13个，它们与 TLR3-和IRF7-依赖性I型干扰素先天缺陷相关。其中3个位置在重症流感肺炎患者体内出现变异；另外10处的变异出现在其他病毒性疾病患者身上，但与导致流感易感性的3处核心基因直接相关联。

研究者想看看新冠重症患者中，这些基因位点是否也有变异。如有，那么他们的I型干扰素也是不能正常发挥功能的。

论文B涉及659名新冠重症患者的样本。同时有534名轻症或无症状新冠感染者作为对照组。

最终，研究者在23名重症患者（3.5%）身上找到先天性变异，涉及8个位置。他们来自亚洲、欧洲、拉美、中东在内的世界各地，年龄在17至77之间，有男有女。在能获得的这些患者的血样中，I型干扰素水平低到趋近于无。

与之相对，534人轻症或无症状患者的对照组里13个基因位置无一异常。研究者指出，与I型干扰素相关的先天免疫缺陷可能导致严重的新冠肺炎。

重症原因冰山一角，患者或需特殊治疗

哈德逊医学研究中心的干扰素专家保罗·赫佐格（Paul Hertzog）认为，在揭示新冠病情发展的原因上，这两项研究“可能只是冰山的一角”[7]。许多干扰素相关或不相关的变异，也许都在病情中扮演了某种角色。

研究团队在论文B中指出，导致新冠重症的可能还有其他与I型干扰素相关的基因。

这两项研究有很强的的实践指导意义。对于新冠治疗，研究者指出，如果使用血浆疗法，携带干扰素自身抗体的新冠感染者康复后不能作为血浆捐献人 [4]。

而对于I型干扰素缺失的人群，可能需要特别的干预治疗，例如用血浆除去法 “洗” 掉自身抗体等 [4]。

未雨绸缪也是一种方案。“可以快速开发一种常见的抗体检测，能几小时内出检测结果。那些具有高风险发展成新冠重症的人可以优先打疫苗或者避免暴露。” 加州大学圣迭戈分校的免疫学家伊琳娜·苏尼卡（Elina Zuniga）如是建议 [7]。按照本次研究的数据，每300人中就有一人携带针对I型干扰素的自身抗体（0.33%）。

此次疫情中，干扰素治疗已在数十个临床试验中进行，不过，对于携带针对I型干扰素自身抗体或者I型干扰素有先天功能缺陷的患者，合成干扰素可能效果不大 [7]。研究团队指出，携带自身抗体的患者也许可以在治疗早期尝试注射或吸入I型干扰素中的β型（INF-β），因为这些患者体内的自身抗体很少针对β型，而I型干扰素的α型（INF-α）就不太可能有用了 [4]。

目前，唯一一种被证明对新冠重症有效的药物是地塞米松。这种糖皮质类激素具有抗炎症和免疫抑制作用，能降低新冠重症患者的死亡率 [8]。

10月5日《柳叶刀》一篇研究评述认为，包括β干扰素、单克隆抗体、抗病毒药物在内的这些抑制病毒复制的疗法，在病情早期或轻症患者身上是有用的。但对于重症患者光抗病毒不够，抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗或许是医治新冠重症的方向 [9]。

参考资料

[1] COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. http://coronavirus.jhu.edu/map.html

[2] Three Quarters of People with SARS-CoV-2 Infection are Asymptomatic: Analysis of English Household Survey Data

http://www.dovepress.com/three-quarters-of-people-with-sars-cov-2-infection-are-asymptomatic-an-peer-reviewed-article-CLEP

[3] D. M. Morens, A. S. Fauci, Emerging pandemic diseases: How we got to COVID-19. Cell, 182, (2020):1077–1092.

[4] Bastard et al.,”Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.” Science, (2020): eabd4585

[5] Zhang et al., “Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.” Science, (2020): eabd4570

[6] Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? http://science.sciencemag.org/content/369/6500/125.full

[7]Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients. http://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients

[8]The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med 2020; published online July 17. http://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.

[9] 呼吸界. 曹彬、Frederick G Hayden教授在《柳叶刀》发表述评：抗病毒单药不足以治疗COVID-19住院患者. http://mp.weixin.qq.com/s/86Wlg2TpdkMdoZHZ2X5JZw

制版编辑 | 卢卡斯

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