云粥大讲堂 | 主动出击，联合降脂，更好实现血脂达标

2020-11-22 12:15:26

LDL-C是目前一致认可的降脂治疗首要靶点，在相关指南指导下采取积极的降脂治疗策略，可以为患者带来更多获益。众多研究证明，他汀+依折麦布联合降脂治疗策略不仅降脂效果显著，同时具有良好的安全性及耐受性。目前我国血脂达标情况不容乐观，为有效降低冠心病患者血脂水平，有效达到降脂目标值，联合降脂策略势在必行。然而，临床医师应如何针对患者情况决定降脂目标值？如何制定最合适的降脂治疗策略？联合降脂策略将为患者带来怎样的获益？2020年11月6日，《门诊》特邀天津市第一中心医院夏大胜教授担任会议主席，并邀请到北京清华长庚医院缪国斌教授、河北医科大学第二医院谭会斌教授齐聚“云端动粥大讲堂”，共同探讨联合降脂新策略。

缪国斌：从指南更新看最佳降脂治疗方案

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目前国际国内对于ACS合并高风险因素的血脂管理要求较以往更为严格；2019 ESC/EAS指南更新了心血管风险分层的细则，而2020年1月发布的《2019年CCEP调脂治疗降低心血管事件专家建议》则结合我国实际，对“极高危人群”进一步细化，提出“超高危人群”新概念，引起广泛热议。对此，缪国斌教授结合最新指南进行了精辟阐述。

从指南更新看降脂治疗新目标值

在冠心病的二级预防中，LDL-C水平是心血管事件风险的主要干预因子，LDL-C水平降低可显著降低心血管事件的风险。美国REVERSAL研究显示，LDL-C降幅超过50%有助于逆转患者斑块。CTT协作组Meta分析结果显示，他汀治疗1年后，LDL-C水平每降低1 mmol/L，心血管事件风险可平均降低21%。因此，国内外血脂管理指南一致推荐LDL-C作为首要降脂目标。

《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南》指出，在ACS患者二级预防中，要求LDL-C水平<1.8 mmol/L（70 mg/dL），且较基线水平降幅≥50%；而对于ACS合并高风险因素的患者调脂治疗推荐目标值为LDL-C<1.4 mmol/L（55 mg/dL），且较基线水平降幅≥50%（I A类）。《2019年CCEP调脂治疗降低心血管事件专家建议》对ASCVD极高危风险患者进一步分类，提出“超高危人群”的新概念。该专家共识建议：ASCVD患者合并存在下列事件之一的可列为“超高危人群”，包括复发的ASCVD事件、冠状动脉多支血管病变（两支或以上的主要冠脉狭窄超过50%）、近期发生ACS（1年内）、心脑或外周多血管床动脉粥样硬化性血管疾病、LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dL）、合并糖尿病。对于“超高危”风险患者，要求LDL-C <1.4 mmol/L（55 mg/dL），或较基线水平降幅≥50%。《2020高血压合并动脉粥样硬化防治中国专家共识》也指出，高血压合并动脉粥样硬化患者为ASCVD极高危人群；强化降脂目标值为LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dL），而对于某些患者LDL-C水平能降至1.4 mmol/L（55 mg/dL），更有益于其改善预后，可作为选择性治疗目标。

中国血脂异常控制现状

我国冠心病合并血脂异常的患者基数庞大，形势不容乐观。一项多中心横断面研究评估了目前未接受调脂治疗的中国冠心病患者血脂水平，结果显示ACS患者平均LDL-C水平3.22±0.91 mmol/L，总体ACS患病率男性高于女性。CCEP调查显示，我国78.5%的门诊ACS患者合并血脂异常。DYSIS研究结果显示，中国接受他汀治疗人群LDL-C水平的达标率不足1/3，尤其是ASCVD极高危人群达标率仅23.9%。流行病学研究报告，中国ACS患者中合并三支病变占26.4%，合并糖尿病占33.3%。中国CDC数据显示，ASCVD、极高危患者的达标率仅为6.8%。由此可见，ACS患者合并血脂异常降脂达标率的提高是亟待解决的任务，与此同时，临床中 “超高危人群”不在少数且不良事件风险更大，应更积极地采取强化降脂干预措施。

积极推荐联合治疗

在我国一般推荐中等强度他汀作为ACS患者的常用给药强度，而对于ACS合并ASCVD高风险的患者，强化降脂是二级预防的核心；但由于高强度他汀存在“他汀6原则”，其剂量的翻倍只能带来额外的降低LDL-C水平6%的获益，临床应用中单他汀药物强化降脂的效果未及预期；为提高我国患者LDL-C水平的达标率，应积极采取联合降脂策略。

作为三大类降脂常规药物，他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂的作用机制各不相同，但在相互作用下能够“殊途同归”。根据2019 ESC/ACS血脂指南的推荐方案，通过三者不同剂量下的相互联用，可为患者定制最佳的强化降脂用药方案。2019 CCEP专家共识指出，对于极高危/超高危患者联合降脂治疗后LDL-C水平仍不达标的情况，可将降幅≥50%作为降脂目标；已有研究证明，中等强度他汀联合依折麦布即可降低LDL-C 50%~60%，且安全性良好。随着“联合降脂新时代”的到来，国内采取中小剂量他汀联合依折麦布可能是目前更佳的治疗决策。

谭会斌：联合降脂保护心肾

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随着科学研究的飞速进展，临床中已充分认识到单他汀药物降脂的局限性；目前多本血脂异常指南推荐联合降脂方案，以期达到降LDL-C水平的目标值。谭会斌教授从联合降脂的新决策出发，讲解了其在保护心肾方面带来的长远裨益。

胆固醇法则与他汀6原则

流行病学的多年研究奠定了“胆固醇法则”的证据基础，大规模真实世界数据研究得出结论，冠心病（CHD）发生率及死亡率随总胆固醇水平升高而上升。大量基础研究显示，LDL-C启动的动脉粥样硬化是ASCVD的病理生理基础，LDL-C水平与ASCVD密切相关，LDL-C水平作为降脂靶目标已是临床共识；因此从细胞水平了解LDL-C的代谢过程是解决后续问题的基础环节。

简单来说，LDL-C的生理基础是与肝细胞膜的apoB100受体结合，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为胆固醇及脂肪酸。LDL代谢的功能是将肝脏合成的内源性胆固醇运到肝外组织，保证组织细胞对胆固醇的需求。然而，在他汀类药物作用下导致胆固醇下降时，胆固醇感受因子SREBP激活导致的一系列负反馈是“他汀6原则”的理论来源，他汀诱发的系列代偿机制致使单纯的剂量增加未带来理想效果。SREBP激活后的多条负反馈通路主要为：HMG-GoA还原酶表达的上调导致胆固醇合成的增加；胆固醇吸收蛋白NPC1L1升高，从而促进肠道吸收胆固醇增加；枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）升高，促进LDL受体降解，进一步导致LDL-C摄取下降，血LDL-C水平升高等。目前，依折麦布与PCSK9抑制剂可分别作用于不同的靶点并协同他汀类药物获得联合降脂的良好收效，并在一定程度上避免了“他汀6原则”以及单他汀降脂带来的负面效果。

降脂达标：5014与1450孰优孰劣

5014标准：对于ACS合并ACSVD高风险患者的推荐首要目标值为LDL-C<1.4 mmol/L（55 mg/dL），若不能达标则可将较基线水平降幅≥50%作为第二目标；1450标准：对所有ASCVD患者必须达到LDL-C较基线水平降幅≥50%的目标，若达到降幅后仍>1.4 mmol/L，则应进一步降脂。两者尽管数值相同但侧重点不同，在我国临床应用中，应以LDL-C水平的绝对值降低最大化为原则；因此，“5014”降脂策略较“1450”更为积极，更能保证患者的心血管获益。

联合降脂疗效的优越性

对于ASCVD极高危患者，强化降脂治疗已成为临床共识，联合降脂是目前患者的最优选择，依折麦布与PCSK9抑制剂是多本指南推荐的强效降脂药物。

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，其主要作用靶点是小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白（NPC1L1），连接到其细胞外循环从而阻碍胆固醇的吸收，减少胆固醇由肠道向肝脏转运，进而减少肝脏中胆固醇的储存量，并加速血液中胆固醇的清除。已有研究显示，依折麦布可以使肠道胆固醇吸收降低40%～67%。他汀类联合依折麦布具有良好的降脂效果及安全性，两者的作用机制间具有互补性，联用可同时抑制胆固醇的吸收与合成。已有临床研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用；目前仍未有研究证明依折麦布与多种他汀类药物联合会发生有临床意义的药代动力学相互作用。

PCSK9抑制剂通过靶向与PCSK9蛋白结合，阻止PCSK9蛋白与LDL受体结合，增加LDL受体的循环利用，从而使LDL受体循环至干细胞表面清除更多的血浆LDL，最终降低机体循环中LDL-C水平。PCSK9单药或联用他汀疗效皆十分显著，对于高风险人群可以达到迅速、大幅降脂的目的。

联合降脂势在必行，未来目标值或将更低

血管硬化病变是一个多因素共同作用、长期累积的过程，在ASCVD患者的二级预防中，LDL-C水平的远期管理也至关重要，长期血脂管理是我国临床面临的新课题。2016 ESC/ESH血脂异常管理指南指出，心血管疾病随着LDL-C降低而呈剂量依赖性降低，同时仍未发现获益停止或发生危害的LDL-C水平，针对LDL-C最佳下限的探索不会止步。.

然而，高剂量他汀单药的安全性备受质疑。目前有报道认为，他汀可引起新发糖尿病、加重慢性肾功能不全等。相关研究提示，他汀可影响胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗；他汀抑制胆固醇合成可能影响胰岛β细胞对胰岛素的分泌和释放；强化他汀治疗显著增加了糖尿病的风险，其增加新发糖尿病风险来自药物本身而非LDL-C水平的降低。强效他汀的降脂方案或将在临床中不再适用，越来越丰富的循证医学依据证明了联合降脂策略的安全性，联合降脂将势在必行。

总结

云端动粥大讲堂

众多关于血脂异常研究的开展不断推动了指南更新；靶目标LDL-C的目标值愈加严格，同时大量最新临床研究证明联合用药降脂治疗，可带来更低的LDL-C水平与更多的CVD获益。基于遗传学、流行病学等基础研究得到的证据提示，LDL-C未来的靶目标值可能将达到更低水平。单他汀降脂方案目前在我国备受挑战，联合降脂策略因其心血管获益逐渐得到证实，目前已步入“联合降脂新时代”。临床工作中，广大心血管医师应基于指南，立足实际，斟酌最佳调脂治疗方案，为患者谋求更好的获益。

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