慢阻肺合并心血管疾病，抗慢阻肺药物使用需注意什么？│临床“药”点

2020-11-22 12:17:00

作者：高丽丽

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慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）是一种以持续气流受限为特征的常见疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关，可分为急性加重期（AECOPD）和稳定期。临床症状有慢性咳嗽、伴或不伴咳痰，可有气促或呼吸困难，早期仅剧烈活动时出现，后逐渐加重，晚期常有食欲减退、体重下降、精神抑郁和/或焦虑等，合并感染时可咳脓痰，后期出现低氧血症和/或高碳酸血症，可并发慢性肺源性心脏病和右心衰竭。其危险因素接触史有长期吸烟或“二手烟”接触史，长期从事接触粉尘、有毒有害化学气体、重金属颗粒等工作，居住在空气污染严重或气候寒冷、潮湿地区及使用燃煤、木柴取暖等。

心血管疾病（CVD）为COPD常见的重要合并症，CVD增加了COPD急性加重及住院的风险，并延长住院时间，与全因死亡率独立相关。同时COPD是CVD全因死亡率、心源性死亡和心梗的独立危险因素，COPD者CVD的发生率和致死率显著增加，常合并缺血性心脏病、心衰、心律失常、房颤、外周血管疾病、高血压等，且COPD急性加重和肺功能下降增加CVD发生和死亡风险。此外，COPD和CVD有共同的危险因素，如吸烟、高龄、环境污染、不良生活方式等，两者通过多种病理生理机制相互影响，包括肺过度充气、肺动脉高压、低氧血症、氧化应激、系统性炎症、急性加重等。那么，慢阻肺合并心血管疾病，抗慢阻肺药物使用需注意什么？

慢阻肺（COPD）常用治疗药物包括支气管扩张剂、糖皮质激素、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑抑制剂、祛痰剂、抗氧化剂、抗菌药物等，其中某些治疗药物可能对CVD有益或引起潜在不良效应。

支气管扩张剂

支气管扩张剂是一类舒张支气管、松弛支气管平滑肌、减轻气道阻力并缓解气流受限的药物，如β2受体激动剂（沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗等）、M胆碱受体拮抗剂（异丙托溴铵、噻托溴铵等）、茶碱类药物（茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱等）及复合制剂等。

支气管扩张剂用于治疗COPD的同时，可有助于改善CVD，如通过减少肺过度充气、改善肺氧合及肺血流动力学、降低急性加重次数，从而改善右心室顺应性、动脉硬化、左心舒张功能及减少心血管事件，但其是否可改善CVD预后尚无足够的数据支持。

β2受体激动剂可舒张支气管与协同抗炎，并增加纤毛清除能力、缓解痉挛、降低毛细血管通透性、减少渗出等，其根据起效时间和持续时间的不同，可分为短效β2受体激动剂（SABA）与长效β2受体激动剂（LABA）。β2受体激动剂主要选择性作用于β2受体，但其轻微的β1受体兴奋作用可引起心血管系统的不良反应，如心律失常（房颤、窦性心动过速等）、血流动力学异常等。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，SABA因作用迅速，若无禁忌仍是COPD急性加重急救药物的首选。大样本临床研究提示，50岁以上的COPD者，SABA并没有增加致命及非致命性心梗发生风险。LABA可刺激交感神经兴奋，而发心律失常和加重心肌缺血，尤其是在合并心衰者中。研究显示，LABA有致心血管事件增加的风险，尤其是在治疗早期（30d内）。SUMMIT研究提示，LABA长期使用不影响全因死亡率，且不增加心血管事件风险。《雾化吸入疗法急诊临床应用专家共识（2018）》中指出，心率过快或合并心血管疾病如冠心病等者首选特布他林，其对β2受体选择性较沙丁胺醇更强，心血管方面的副反应较沙丁胺醇更少。

M胆碱受体拮抗剂可舒张支气管与抑制气道腺体黏液的分泌、减轻气道高反应性，其根据起效时间和持续时间不同，可分为短效M胆碱受体拮抗剂（SAMA）和长效M胆碱受体拮抗剂（LAMA）。LAMA有诱发心律失常及加重缺血的风险，可能与抑制副交感神经有关。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，研究显示，LAMA有致心血管事件增加的风险，尤其是在治疗早期（30d内），故对不稳定冠脉疾病者慎用，但长期使用心血管风险反而下降。长期随访过程中，LAMA被证实不增加心血管事件的发生率。《从药理药效看支气管舒张药物的选择》（2020年）中指出，有研究结果表明SAMA有轻微增加慢阻肺者心力衰竭的风险，但与LAMA或LABA/LAMA联合给药相比，其心力衰竭风险较低。现有证据表明LAMA或LABA/LAMA双重支气管舒张剂在心率失常中总体较安全，但LAMA格隆溴铵有一定的房颤风险。

《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，目前LABA与LAMA联合用药对心血管系统影响的研究资料虽有限，但并没有发现明显的心血管系统的不良反应。一项系统文献分析表明，LABA与LAMA联合用药与单药相比，严重不良反应并没有明显差异。故长效支气管舒张剂在合并稳定性CVD者中长期使用的安全性是可接受的。

茶碱类药物是甲基黄嘌呤衍生物，为非特异性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，可舒张支气管平滑肌，拮抗腺苷A1、A2受体，预防腺苷的气道收缩作用，还有强心、利尿、扩血管、抗炎和免疫调节的作用，同时降低肺血管阻力、改善心室功能。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，茶碱类药物治疗窗窄，且有剂量依赖的诱发心律失常的不良反应，故在COPD合并CVD者中谨慎使用。

糖皮质激素

糖皮质激素可抗炎，通过抑制炎症介质减轻黏膜水肿、抑制气道黏膜腺体过度分泌及增加黏液的清除，同时减轻气道炎症反应和应激反应等。

《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，全身性使用糖皮质激素可能加重动脉粥样硬化的形成，但也可改善闭塞性血管时间和血管内损伤的修复。吸入性糖皮质激素（ICS）常与支气管扩张剂联用，目前研究提示，合并CVD或有其他高危因素的COPD者，ICS联用支气管舒张剂是安全的。研究显示，低剂量ICS与COPD者急性心梗风险降低有关，长期使用（包括单用或联用LABA）不影响全因死亡率及心血管事件发生率，且三种药物联合（ICS、LABA、LAMA）较两种药联合（LAMA与LABA或ICS与LABA）未增加心血管风险。

磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂

罗氟司特为PDE-4抑抑制剂，可用于三联药物控制不佳的COPD者的补充治疗。其有较强的抗炎、支气管舒张、减轻气道水肿、抑制气道黏液分泌及增强β2受体激动剂对支气管的舒张作用等，可降低急性加重风险，对存在慢性支气管炎、重度到极重度慢阻肺、既往有急性加重病史者，可降低需糖皮质激素治疗的中重度急性加重的发生率。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，罗氟司特与CVD相关死亡下降有关（无统计学差异），而相关的证据有限。

抗菌药物

阿奇霉素等大环内脂类药物有预防COPD急性加重的作用，但可能诱发心肌复极异常、QT间期延长、尖端扭转性心动过速、尖端扭转性室速、室性心律失常、室颤和心源性猝死等，QT间期延长者禁用（包括先天性长QT综合征和药物继发性），基础心血管病风险较高者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病者避免使用。与喹诺酮类药物联用，可增加Q-T间期延长的风险，严重时可致致命性心律失常，尽量避免联用。

喹诺酮类药物可用于慢阻肺急性加重的抗菌治疗，其可致室性心律失常、Q-T间期延长，偶可发展至尖端扭转室速（TdP）等严重心律紊乱，还有增加主动脉夹层和主动脉瘤破裂的风险。Q-T间期延长者慎用。与IA类或III类抗心律失常药物、西沙必利联用，可增加Q-T间期延长的风险，严重时可致致命性心律失常，尽量避免联用。

《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的药物治疗》（2020年）中指出，根据慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD），总的指导意见是按照相应的指南治疗COPD和CVD，不因存在合并症而改变治疗策略。在缓解COPD急性症状时，推荐按需使用SABA，或根据需要SABA联合SAMA；对长期使用LAMA者，SABA缓解症状更有效。对合并房颤等心律失常者，SABA及茶碱的使用应更谨慎。

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