创新药企业加速布局CDK4/6靶点抑制剂

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中国国家药监局药品审-评中心(CDE)数据显示,2020年11月第二周新增41项临床试验申请通过“默示许可”,涉及10款抗癌领域的在研新药,其中包括两款CDK4/6抑制剂,分别是来自恒瑞医药的SHR6390片和必贝特医药的BEBT-209胶囊。
恒瑞SHR6390联合氟维司群二线治疗-激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体阴性(HER2-),即HR+/HER2-的晚期乳腺癌疗法在2019年已经进入多中心III期临床研究。恒瑞医药已经登记了10项关于SHR6390的临床研究,针对适应症包括乳腺癌、黑色素瘤和晚期实体瘤。SHR6390本次获得临床试验默示许可针对的适应症为:联合内分泌治疗用于HR+/HER2-的早期或局部晚期乳腺癌的辅助治疗。
必贝特医药BEBT-209是一款选择性CDK4/6抑制剂,通过增加化合物最大吸收和适当减少半衰期有可能增加药效。此外,通过降低CDK6抑制活性和提高CDK4的选择活性,减少CDK4/6抑制剂血液系统和免疫抑制毒性,可能使BEBT-209更加安全有效。BEBT-209本次获批临床研究的适应症为:联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
11月18日,中国国家药监局药品评审中心(CDE)公示,由先声药业和G1 Therapeutics联合申报的1类新药注-射用Trilaciclib临床试验申请获得受理,这是一款“First-in-class”的CDK4/6抑制剂,针对小细胞肺癌(SCLC)适应症获FDA授权的优先审评资格和突破性疗法认定,针对三阴性乳腺癌和结肠癌的临床研究也正在进行。值得一提的是,针对小细胞肺癌(SCLC)的临床研究发现,Trilaciclib通过短暂的G1期阻滞,可以缓解化疗造成的骨髓抑制,保护造血干/祖细胞及免疫系统,因此可以纳入多种化疗方案。早在今年8月,先声药业以1.7亿美元获得了Trilaciclib在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益。此外,G1 Therapeutics公司还有另一款口服型CDK4/6抑制剂lerociclib正在开展针对表皮生长因子受体(EGFR)突变型的非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究。
在国内乳腺癌创新药市场,由恒瑞领跑,越来越多的中国创新药企业加入到CDK4/6这一热门靶点的竞争之中。
图表1:CDK-Rb-E2F通路调控细胞周期

来源:公开资料, 中康产业资本研究中心
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是细胞进行分裂增殖的关键调控因子。CDK4/6通过和细胞周期蛋白D(Cyclin D)相互结合成为复合体,对视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)进行磷酸化,从而释放出转录因子E2F。E2F通过与其二聚化蛋白DP结合形成复合体,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞从细胞周期间期的DNA合成前期(G1)进入到DNA复制期(S1期)。细胞内的p16,p21和p27蛋白可以抑制CDK家族蛋白的活性,而在雌激素受体阳性ER+乳腺癌患者中,ER信号通路下游的CDK4/6过度活化。临床研究发现,CDK4/6和雌激素受体ER信号双重抑制剂,可以有效阻滞此类乳腺癌细胞的过度增殖。另外,Rb蛋白是重要的肿瘤抑制因子,在多种细胞中通过抑制E2F的活性阻滞细胞周期,其突变或缺失也经常出现在多种肿瘤中。
目前,全球乳腺癌药物市场约200亿美元,预测到2025年复合增长率约11%,将扩大到384亿美元。当前乳腺癌治疗药物市场由赫赛汀(曲妥珠单抗)领跑,主要针对HER2+乳腺癌患者,2018年销售额高达71亿美元,紧随其后的是CDK4/6抑制剂哌柏西利(Palbociclib,商品名Ibrance/爱博新)、帕妥珠单抗、紫杉醇和mTOR抑制剂依维莫司。由于HR+/HER2-是最常见的乳腺癌分子亚型,占到全部乳腺癌患者的60%以上,因此针对CDK4/6靶点的抑制剂从2015年获批上市便受到各个跨国制药巨头的关注。根据Grand View Research报告预测,CDK4/6抑制剂在2020年销售额预计超过40亿美元,其市场增速远远大于HER2靶向药物,未来美国乳腺癌药物市场将由CDK4/6和HER2靶向药物主导。
图表2. 美国乳腺癌药物市场增速预测

来源:Grand view research, 中康产业资本研究中心
当前全球共有三款CDK4/6抑制剂获批上市,分别是辉瑞的哌柏西利(Palbociclib)、诺华的瑞波西利(Ribociclib,商品名Kisqali)和礼来的阿贝西利(Abemaciclib,商品名Verzenio)。辉瑞的哌柏西利作为第一个CDK4/6抑制剂于2015年上市,第一年就拿到了7.23亿美元的成绩,并在之后保持较高增长率。2017年诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利上市,二者市场份额迅速增加。随着适应症的扩展,未来有望形成三足鼎立之势。
这三款药物均适用于HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌的绝经期患者,一线治疗需要联合芳香化酶抑制剂(AI)如阿那曲唑和来曲唑,二线治疗需要联合雌激素受体拮抗剂氟维司群(Fulvestrant)。临床研究数据显示,无论是一线或二线、绝经前或绝经后,三款CDK4/6抑制剂均可显著提高客观有效率、延长患者的无进展生存期(PFS)。在一线治疗中,三款CDK4/6抑制剂均可延长无进展生存期(PFS) 10个月以上。在内分泌治疗后进展的二线治疗中,氟维司群与CDK4/6抑制剂联用的疗效风险比均在0.5~0.6之间,即降低约40%~50%的疾病进展风险。以阿贝西利的MONARCH 3的含安慰剂对照的随机双盲临床III期试验为例,接受阿贝西利和芳香酶抑制剂构成的组合疗法的晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)达到28.2个月,显著高于安慰剂与芳香酶抑制剂的组合(14.8个月)。在肿瘤大小可以测量的患者中,接受阿贝西利和芳香酶抑制剂组合治疗的患者客观缓解率(ORR)达到55.4%。其中52.1%的患者为部分缓解,而3.4%的患者为完全缓解。而接受安慰剂和芳香酶抑制剂组合治疗的患者ORR为40.2%,而且患者都为部分缓解。
图表3. 三款CDK4/6抑制剂的临床研究结果

来源:2018 ASCO, 中康产业资本研究中心
在CDK4/6抑制剂的研发和专利申请热潮中,也出现了来自诸如上海药物研究所、中国药科大学、南开大学等学术研究机构的中国学者的身影。近日,南开大学药学院杨诚教授团队通过将泊马度胺和瑞柏西利衍生物连接起来,设计合成了能同时降解癌细胞中CDK2/4/6的PROTAC分子。该化合物将CDK4/6抑制剂口服生物利用度从不到1%提升到了68%,也是目前文献报道的生物利用度最好的PROTAC分子。而且此抑制剂除了降解CDK4/6蛋白,还可以降解CDK2蛋白,从而抑制了潜在的耐药CDK2-CyclinE通路。虽然口服生物利用度达到68%,但其降解蛋白的效率并不高,动物试验中口服200mg/kg,肿瘤抑制率仅有60%,这可能是因为化合物较大,存在从血液进入肿瘤组织的分布问题。总之,该研究将CDK4/6靶点和近年来迅速发展的PROTAC技术相结合,设计出同时降解CKD2/4/6的PROTAC分子,为提高CDK4/6抑制剂口服生物利用度提供了一种可行方法。
图表4. 中国科学家的Fast follow

来源:First orally bioavailable prodrug of proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrades cyclin-dependent kinases 2/4/6 in vivoYang et al;中康产业资本研究中心
结语
目前,针对CDK4/6靶向治疗的研究和临床应用已经取得了很大进展,各创新药企业也在积极布局并拓展CDK4/6抑制剂在其他亚型乳腺癌以及非小细胞肺癌中的作用,相信在不远的将来有望看到CDK4/6抑制剂被更广泛的应用,造福更多的肿瘤患者。

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