2020 ESMO ASIA | 肺癌免疫治疗和靶向治疗重磅研究盘点

2020-11-23 12:19:05

2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）年会将采用线上虚拟会议的形式，于11月20-22日隆重召开。医脉通特梳理了肺癌免疫治疗和靶向治疗领域口头报告专场和迷你口头报告专场的重磅研究，与您分享！

免疫治疗

中国之声 | CS1001+化疗有望成中国肺癌患者一线治疗新选择

背景和方法

CS1001是一种全长全人源化PD-L1靶向免疫球蛋白G4(IgG4)的单克隆抗体，耐受性良好。Ia/Ib期临床研究中，在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多个瘤种中显示出有希望的抗肿瘤活性。GEMSTONE-302是一项随机、双盲III期临床研究，旨在评估化疗CS1001±化疗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。本次ESMO AISA大会上，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授公布了研究结果。

研究纳入符合条件初治晚期NSCLC患者。分层因素包括组织学类型（鳞状或非鳞状）、PD-L1表达状态（≥1% vs <1%）、ECOG体力状况评分（0或1）。入组患者按2:1比例随机分配接受 CS1001（1200 mg，Q3W，IV）或安慰剂+化疗，至多4个周期，序贯CS1001或安慰剂维持治疗，至多2年。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

主要结果

共479例患者纳入研究，CS1001组和安慰剂组分别有320例和129例患者，两组基线特征均衡。截止2020年6月8日（预设PFS中期分析时），CS1001组和安慰剂组的中位随访时间分别为8.67个月和8.34个月。CS1001对比安慰剂可明显改善患者PFS，两组中位PFS分别为7.8个月和4.9个月（HR=0.50，P＜0.0001），两组的客观缓解率（ORR）分别为61.4%和39.2%。总生存期（OS）尚未成熟，但有改善趋势（HR=0.66），两组的中位OS分别为未达到和14.75个月。不论PD-L1表达和组织学类型如何，亚组分析也显示出一致的生存获益。

CS1001组和安慰剂组分别有61.9％和61.6％的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。除CS1001组发生1~2级免疫治疗相关不良事件之外，两治疗组具有相似的安全性，未发现新的不良事件。

这是首个在中国开展的关于PD-L1+化疗用于初治晚期非鳞状和鳞状NSCLC一线治疗的III期研究，不论组织学类型和PD-L1表达水平如何，CS1001+化疗显示出有临床意义的PFS改善，且安全可耐受。该联合治疗有望成为晚期NSCLC患者新的一线治疗选择。

中国之声 | 首个CIK细胞免疫治疗临床研究，疗效显著！

背景和方法

目前，细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）治疗肺癌尚无多中心临床研究。天津医科大学肿瘤医院刘亮教授团队开展了一项多中心、随机对照研究，旨在评估CIK细胞免疫疗法联合化疗在初治ⅢB/Ⅳ期鳞状NSCLC患者中的疗效。

这是一项II期研究，共纳入90例患者，随机分配接受CIK细胞免疫治疗+吉西他滨+顺铂或吉西他滨+顺铂。主要终点为PFS，次要终点为OS。

主要结果

中位随访29.3个月时，CIK+化疗组和化疗组的中位PFS分别为8.7个月和4.0个月（HR=0.26，P < 0.001），中位OS分别为21个月和10.3个月（HR=0.22，P <0.001），两组的ORR分别为62.2% 和31.1%（P <0 .001）。3级及以上不良事件分别为33.3%和42.2%

结论

研究数据显示，CIK细胞免疫治疗加入化疗可显著改善初治晚期鳞状NSCLC患者的PFS和OS。

一线免疫单药治疗有望成PD-L1高表达NSCLC患者新选择

背景和方法

EMPOWER-Lung 1 是一项多中心、开放标签、全球III期研究，旨在评估PD-1抑制剂cemiplimab用于PD-L1≥50%（肿瘤细胞）初治IIIB\IIIC\IV期鳞状或非鳞状NSCLC的疗效和安全性。

入组患者随机分配接受cemiplimab（350 mg Q3W IV）或研究者选择的化疗。允许化疗组交叉至cemiplimab组。主要终点为BICR 评估的OS和PFS。在意向治疗人群（ITT）和PD-L1 ≥50% ITT人群中进行数据分析。数据截止日期为2020年3月1日。

主要结果

cemiplimab组和安慰剂组分别纳入356例和354例患者。中位随访13.1个月时，在ITT人群中，cemiplimab组和安慰剂组的中位OS分别为22.1个月和14.3个月（HR= 0.68，P=0.002），两组的中位PFS分别为6.2个月和5.6个月（HR=0.59，P<0.0001）。

PD-L1 ≥50% ITT人群中，中位随访10.8个月时，cemiplimab组和安慰剂组的中位OS分别为未达到和14.2个月（HR=0.57, P=0.0002），两组的中位PFS分别为8.2个月和5.7个月（HR=0.54，P<0.0001）。交叉治疗至cemiplimab组比率为73.9%。ITT人群中，cemiplimab组和安慰剂组的ORR分别为36.5%和20.6%，且cemiplimab组的中位缓解持续时间更长（21.0 个月和6.0个月），3级及以上不良事件发生率更低（37.2% vs 48.5%）

研究结论

研究显示，虽然交叉率很高，一线cemiplimab治疗仍可显著改善PD-L1 ≥50%晚期NSCLC患者OS和PFS。Cemiplimab为这类患者提供了新的治疗选择。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗有望用于EGFR TKI治疗失败患者

背景和方法

EGFR TKI获得性耐药转移性NSCLC的治疗仍存在巨大挑战，这项研究评估了VEGF抑制剂+免疫治疗+含铂化疗在亚组患者中的疗效和安全性。

研究纳入至少一种EGFR TKI治疗失败后的转移性NSCLC患者。对于T790M突变患者，影像学确认的奥希替尼治疗进展的患者允许入组。入组患者每三周接受阿替利珠单抗（1200mg）+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC 5）治疗，直至疾病进展。主要终点为ORR、PFS和OS。

主要结果

研究纳入40例患者，中位年龄为62岁，超过一半（57.5%）患者为奥希替尼治疗进展后患者。基线时，22.5%患者为稳定脑转移患者。52.5%患者PD-L1<1%。中位随访11个月时，ORR为62.5%，中位PFS为9.43个月。在接受治疗并发生PD的31例患者中，11例患者为中枢神经系统（CNS）转移，且是唯一的进展部位。中位OS仍未成熟，1年OS率为72.5%。

37.5％（15/40）患者发生治疗相关3级及以上不良事件（AE），导致1例（2.5％）患者停止治疗，和1例患者死亡（2.5％，心肌梗塞）。27.5％的患者发生2级高血压。2例患者无症状性肺栓塞，1例患者为深静脉血栓。这2例患者都能够在治疗后恢复临床试验治疗。免疫相关的AE发生率为32.5％（13/40）。除2例出现短暂性3级肝转氨酶升高和4级多发性神经病的患者外，其余均为1-2级中度甲状腺功能低下/甲状腺功能亢进和肾上腺功能不全。

研究结论

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂在EGFR TKI治疗失败后的转移性NSCLC患者中显示出有希望的疗效。其疗效与含紫杉类联合方案相当。不良事件可控。

小细胞肺癌

中国之声 | 尼拉帕利一线维持治疗用于广泛期小细胞肺癌

背景和方法

尼拉帕利是一种高选择性PARP1/2抑制剂，已获FDA批准用于卵巢癌的维持治疗。临床前研究显示，尼拉帕利在铂类敏感小细胞肺癌（SCLC）中具有一定的抗肿瘤活性。上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授开展了ZL-2306-005研究，这是一项随机、双盲、多中心III期研究，旨在评估尼拉帕利对比安慰剂用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线维持治疗的疗效和安全性。

研究纳入ECOG PS 0或1、经一线依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂（4周期）治疗达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）患者。患者按2:1比例随机分配接受尼拉帕利或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于≥77 kg、血小板计数≥150,000/μL患者，尼拉帕利起始剂量为300mg QD，否则起始剂量为200mg QD。分层因素包括性别、LDH水平和预防性全脑照射（PCI）史。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的PFS和OS。次要终点包括研究者评估的PFS、安全性。

主要结果

2017年6月至2020年2月期间，研究纳入34个地区的272例患者，其中185例随机分配并接受了治疗，尼拉帕利组和安慰剂组分别有125例和60例。2020年3月数据截止时，167例患者停止了治疗，其中70例患者死亡，尼拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为1.54个月和1.36个月（HR=0.66，P= 0.0242），中位OS为9.92个月和11.43个月（P= 0.9052）。尼拉帕利组和安慰剂组中3级及以上治疗相关不良事件分别为34.4%和25%。

结论

尼拉帕利一线维持治疗提高了SCLC患者PFS，未观察到OS改善，OS数据尚未成熟。安全性可控。

CASPIAN研究更新：长期获益患者的临床特征

背景和方法

III期CASPIAN研究中，一线度伐利尤单抗（D）+铂类/依托泊苷（EP）可显著改善ES-SCLC患者的OS（HR=0.73，P=0.0047），中位随访时间超过2年时，仍有持续获益（HR=0.75，P=0.0032）。24个月界标分析显示，免疫联合治疗组仍有22％患者存活。本次ESMO AISA大会，研究者公布了长期获益患者的临床特征和预后，以及ITT人群中TMB与疗效的相关性。

805例ES-SCLC患者按1:1:1比例随机分配接受D+EP、D+tremelimumab（T）+EP或EP治疗。探索性分析探讨了12个月以上PFS的长期获益。使用FoundationOne CDx检测方法评估组织中的TMB（tTMB）水平。

主要结果

数据截止至2020年1月27日时，D+EP、D+T+EP和EP治疗组分别有45（17％）、42（16％）和12（5％）患者无病生存超过12个月。在所有治疗亚组，PFS≥12个月亚组有利预后因素存在几率更高（更多患者PS为0，女性患者较多，脑/肝转移患者更少）。与PFS<12个月相比，D+EP组中，PFS≥12个月患者亚组接受度伐利尤单抗治疗的周期数更多（25个周期 vs 7个周期），ORR明显改善（96％vs 63％），中位DoR更长（未达到 vs 4个月）和24个月OS率更高（77％vs 11%）。EP和D+T+EP组观察到类似的结果。在三个亚组中，ITT人群中有35%患者可评估tTMB。结果显示，tTMB并不能预测D±T+EP对比EP（OS，PFS或ORR）疗效的差异。

研究结论

所有治疗亚组中，PFS超过12个月亚组患者的预期2年OS率>75%。在所有患者中，PFS≥12m的患者2年OS发生率均超过75％，尽管有不良预后因素例如基线脑或肝转移。接受D+EP治疗达到长期获益的患者数量比仅接受EP达到长期获益多3倍以上。度伐利尤单抗的长期获益预测因素正在进一步探索中。

靶向治疗

ADAURA研究：奥希替尼可使CNS疾病复发或死亡风险降低82%

背景和方法

中枢神经系统复发在NSCLC中很常见，并且是不良预后因素。在切除EGFR突变NSCLC患者中，包括CNS在内的复发部位是治疗决策的关键考虑因素。既往研究显示，奥希替尼在CNS转移NSCLC患者中显示出一定疗效。既往结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS）显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月（P＜0.0001，HR=0.17），研究达到了主要终点。本次ESMO ASIA大会公布了中枢神经系统（CNS）复发模式的探索性分析结果。

入组患者按1：1比例随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗，指导疾病复发或停止治疗，最多3年。复发模式和CNS DFS为探索性分析终点。术前或入院时，需进行MRI / CT脑部扫描（基线），无症状时不需要检测。复发分层因素包括局部/区域转移和/或远处转移。数据截止日期为2020年1月17日。

主要结果

共纳入682例患者，奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者。与安慰剂组相比，奥希替尼组的复发事件更少。中位随访22个月时，共45例患者发生CNS转移，奥希替尼组和安慰剂组分别有6例和39例。奥希替尼组和安慰剂组12个月时CNS复发率分别为＜1%和7%。中位CNS 无病生存期（DFS）分别为未达到和48.2个月（HR=0.18，P<0.0001）。

研究结论

奥希替尼组显示出有临床意义的CNS DFS改善，CNS疾病复发或死亡风险降低82%。研究结果进一步证实奥希替尼可降低可切除EGFR突变NSCLC患者CNS复发风险。

Sotorasib用于晚期NSCLC，DCR达92.5%！

背景和方法

I期CodeBreak 100研究显示，KRAS G12C 抑制剂sotorasib在结直肠癌和NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性。本次会议上，研究者再次公布了sotorasib在NSCLC患者中的疗效数据与生物标志物分析结果。

关键入组标准包括KRAS p.G12C突变、既往接受过系统治疗。主要终点为安全性，关键次要终点包括ORR、DCR、DOR和PFS。

主要结果

截止2019年1月17日，共40例NSCLC患者纳入该研究，中位年龄为68岁。2020年3月25日数据截止时，分别有77.5%和47.5%患者分别接受过至少二线治疗、三线治疗方案。中位随访10.2个月时，7.5%患者因不良事件停止治疗，无剂量限制性毒性出现。中位PFS为6.9个月，ORR为30%，数据截止时，12例缓解者中有7例患者仍在缓解，DCR达92.5%。

数据截止时，10例（25.0%）患者仍在治疗中且无疾病进展（PD），9例（22.5%）患者死亡。18例患者的KRAS p.G12C MAF数据可用，其中5例为PR、12例为SD、1例为PD。研究显示，KRAS p.G12C MAF与患者应答无明显相关性（P = 0.80 PR vs SD）。11例患者PD-L1数据可用，2例PR患者的中位PD-L1 TPS为3%，8例SD患者的中位PD-L1 TPS为0%，1例PD患者的PD-L1 TPS为75%（Wilcoxon P = 0.044 PR vs. SD）

研究结论

在经多线治疗的NSCLC患者中，sotorasib显示出持久的应答。达到疾病控制患者的中位PFS为6.9个月，目前有限的数据显示，KRAS p.G12C MAF和PD-L1表达均不能预测sotorasib的疗效。

Tepotinib亚洲亚组数据出炉，DCR达81.6%

背景和方法

Tepotinib是一种高选择性、潜在的MET抑制剂，在MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。已在..获批上市，II期VISION研究中，独立评审..（IRC）评估的ORR为44.5–47.4%，研究者评估的ORR为54.7–58.3%，患者几乎都在6周内开始应答。本次ESMO AISA大会公布了亚洲亚组患者研究结果。

研究纳入经液体活检或组织活检检测确认的EGRF/ALK突变阴性、MET外显子跳跃突变晚期NSCLC患者。入组患者接受tepotinib（500 mg QD）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性或退出。主要终点为IRC评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、DOR、PFS和安全性。

主要结果

2020年1月1日数据截止时，38例患者亚洲患者可评估疗效，32%为女性，39%为非吸烟者，32%患者为初治患者。亚洲患者的疗效数据与全球数据一致，IRC 评估的ORR为47.4%，研究者评估的ORR为60.5%，IRC 评估的DCR为68.4%，研究者评估的DCR为81.6%，中位PFS未成熟，但已达到11个月。最常见的不良事件（任何原因）是周围性水肿、血肌酐升高和腹泻。26％的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。TRAE导致28％患者剂量减少，36%患者暂时停药，10%患者和永久停药。

研究结论

Tepotinib在MET14外显子跳跃突变亚洲NSCLC患者中显示出强效、持久的临床活性，且不良事件可控。

LBA4 - GEMSTONE-302: A phase III study of platinum-based chemotherapy (chemo) with placebo or CS1001, an anti-PDL1 antibody, for first-line (1L) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) (ID 415

376O - Randomized, multicenter trial of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy plus chemotherapy for squamous non-small cell lung cancer: NCT01631357 (ID 343)

377O - A randomized double-blind phase III study of niraparib versus placebo as maintenance therapy in extensive-stage small cell lung cancer (ID 794)

378MO - EMPOWER-Lung 1: Phase III first-line (1L) cemiplimab monotherapy vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) ≥50% (ID 504)

379MO - Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + platinum-etoposide (EP) in 1L ES-SCLC: Characterization of long-term clinical benefit and tumour mutational burden (TMB) in CASPIAN (ID 621)

380MO - A phase II trial of atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin combination for metastatic EGFR-mutated NSCLC after TKI failure (ID 688)

356MO - Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence (ID 502)

381MO - Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib) (ID 538)

383MO - Tepotinib in Asian patients (pts) with advanced NSCLC with MET exon 14 (METex14) skipping (ID 293)

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