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编者按：首个调查糖尿病患者心血管疾病（CVD）流行情况的CAPTURE研究近期报告了中国亚组结果，32.2%的中国T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，形势严峻。而糖尿病合并ASCVD显著增加心血管事件和死亡风险，临床防治势在必行。国内外各大指南均强调T2DM合并ASCVD应进行综合管理，优化治疗方案。在生活方式干预、抗血小板、降压、调脂治疗的同时考虑起始或者联合有明确心血管获益证据的新型降糖药物。以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在大型心血管结局研究（CVOT）中观察到独立于标准治疗的显著心血管获益，是T2DM患者ASCVD防治的有力武器。本文针对CAPTURE研究的最新结果及GLP-1RA的心血管获益循证证据进行解读，旨在为临床治疗提供参考。现状堪忧：中国T2DM近三成合并ASCVD，形势不容乐观
首个针对糖尿病患者CVD流行情况进行的多国横断面研究CAPTURE研究在2020年长城心脏病学大会暨亚洲心脏学会大会展示了中国亚组的结果。中国亚组入组了从2018年12月至2019年9月期间八个研究中心内分泌科就诊的805例T2DM患者。患者特征中位数：年龄59.0岁，糖尿病病程9.24年，糖化血红蛋白（HbA1c）7.3%，BMI 24.5 kg/㎡。结果显示中国成人T2DM患者CVD的患病率为33.9%。其中95.0%属于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），患病率32.2%。冠心病患病率为16.0%，颈动脉疾病为9.6%，脑血管疾病为7.7%，心力衰竭患病率0.2%[1]。糖尿病合并ASCVD患病情况不容客观。(表1)表1. CAPTURE研究中国亚组T2DM患者合并ASCVD患病率高
而糖尿病患者合并ASCVD显著增加心血管事件和死亡风险。一项前瞻性队列研究随访人群25年，观察糖尿病与冠心病的发生及死亡风险的关系，结果显示既往糖尿病合并冠心病的患者的心血管死亡率是正常人群的近7倍[2]。糖尿病患者合并ASCVD发病率高、死亡风险大，早期应积极预防，一旦合并ASCVD应积极进行综合治疗，并遵循指南启用具有心血管获益的新型降糖药物。防患未然：以GLP-1RA为代表的新型降糖药物被指南推荐用于T2DM患者ASCVD的预防
ASCVD的一级和二级预防一直是心血管疾病管理的重要组成部分。2019年《ACC/ AHA心血管疾病一级预防指南》指出，应建立以患者为中心的全面ASCVD预防体系，落实健康的生活方式（均衡饮食、适当运动）、减重、降糖、降胆固醇、降压、禁烟及部分高危患者阿司匹林使用措施。在针对T2DM成人患者ASCVD一级预防时，对于合并其他ASCVD危险因素的T2DM患者，若二甲双胍及生活方式改变仍血糖控制不佳时，需要启动GLP-1RA或SGLT-2抑制剂以改善血糖控制并降低CVD风险。针对T2DM患者ASCVD的二级预防，既往无论欧美国家还是中国的心血管疾病预防指南均强调，应遵循ABCDE的综合管理原则，包括生活方式干预、抗血小板治疗、降压、调脂、降糖及戒烟等治疗。然而在综合治疗的基础上糖尿病患者仍存在残余的心血管风险[3]。近年来随着新型降糖药物CVOT结果的不断涌现，多个降糖药物被证实在标准治疗之外具有显著的心血管获益，可以降低ASCVD事件及心血管死亡等风险。于是2018美国心脏病学学会（ACC）发表了《T2DM合并ASCVD新型降糖药物治疗路径专家共识》、2019年欧洲心脏病学会（ESC）联合欧洲糖尿病研究协会（EASD）发表了《糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》，均将具有明确心血管获益的降糖药物推荐用于T2DM合并ASCVD或者高危因素的糖尿病患者。基于对GLP-1RA与SGLT-2抑制剂可能作用机制的研究，相较SGLT-2抑制剂可能针对血容量等方面的作用机制，GLP-1RA则更多可能在改善抗炎、抗动脉硬化及抗血小板方面获益[4]，2020年ADA指南强调对于T2DM合并ASCVD或高风险因素的患者，不论HbA1c水平如何，应优先选择具有心血管获益的GLP-1RA进行治疗（图1）。刚刚结束的中华医学会糖尿病学分会（CDS）年会中，2020最新CDS指南发布，具有心血管获益的GLP-1RA亦被推荐用于合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者。
图1.2020ADA糖尿病诊疗标准推荐T2DM合并ASCVD的患者优选具有心血管获益的GLP-1RA
立足循证：GLP-1RA利拉鲁肽、司美格鲁肽预防ASCVD的循证证据
利拉鲁肽的LEADER研究[5]是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究，入组了32个国家（包括中国）的9340例T2DM伴心血管高风险患者。在标准治疗（指南推荐的降糖、降压、降脂及抗血小板等措施）基础上随机接受利拉鲁肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰剂（n=4672）治疗。经过中位3.8年的随访，结果显示，相比安慰剂利拉鲁肽可以显著降低主要心血管不良事件发生风险（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点）13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)；心血管死亡风险22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93）；降低全因死亡风险15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）。国家药品监督管理局基于LEADER研究的结果已正式批准了利拉鲁肽的心血管适应证，批准其用于T2DM合并已确诊心血管疾病的患者以降低MACE风险。最新一代周制剂司美格鲁肽的SUSTAIN6研究[6]，入选3297例合并心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者，中位治疗2.1年发现，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低主要不良心血管事件达26%（HR=0.74，95%CI：0.58~0.95；优效性检验P=0.02）（图2）。让人惊喜的是，与安慰剂相比，司美格鲁肽还可显著降低肾脏事件风险达36%（HR=0.64，95%CI：0.46~0.88；P=0.005）。
图2.司美格鲁肽显著降低MACE风险
以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的GLP-1RA在大型CVOT中被观察到显著心血管获益，得到各大指南的积极推荐。然而，临床当中的应用不容乐观。前述CAPTURE研究中国亚组分析[1]显示，在259例患有动脉粥样硬化性心血管疾病的参与者中，仅有38.6%的患者服用了降脂药物，36.3%的患者服用了抗血小板药物，而真正使用指南推荐的GLP-1RA治疗的患者仅有1.5%。研究者强调使用具有心血管获益的降糖药物可以改善T2DM患者的远期心血管结局，应在临床中积极合理应用。CAPTURE研究中国亚组结果观察到32.2%的T2DM患者合并ASCVD，糖尿病合并ASCVD显著增加心血管事件和死亡风险。国内外各大指南均强调T2DM合并ASCVD或高风险因素应进行综合管理，优化治疗方案。利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1RA在CVOT研究中被观察到独立于标准治疗的显著心血管获益，是T2DM患者ASCVD防治的有力武器，但临床应用不容乐观，亟需改进。
1.CAPTURE：a cross-sectional study of the contemporary(2019) prevalence of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes in China. 2020 GW-ICC/AHS.20 GW31 –e1199 2.Whiteley L, et al. Diabetes Care. 2005 Jul;28(7):1588-93.3.Gaede P et al. Lancet. 1999 Feb 20;353(9153):617-22.4.Christopher Hupfeld MD,et al.Diabetes Obes Metab. 2019 Aug;21(8):1780-89.5.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22.6.MarsoSP, et al. N EnglJ Med 2016;375:1834–44.最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手..（微信号：guojtnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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