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尿白蛋白与肌酐比值(ACR)（糖尿病肾病的指标）可作为反映系统微循环受损的指标，并可预测糖尿病患者、卒中后患者和普通人群的首次心肌梗死率和死亡率。有证据表明，代谢相关症状，包括肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗与ACR水平升高和微血管损伤有关。此外，人们普遍认为2型糖尿病(T2D)患者严格控制血糖可以降低视网膜微血管并发症的风险，而且有证据表明，肥胖本身与ACR增加有关，如微量蛋白尿与向心性肥胖有关，内脏脂肪与白蛋白尿增加有关。但是并非所有与代谢性状相关的证据都来自随机对照试验，在没有随机对照试验的情况下，最有力的因果关系证据来自孟德尔随机化(MR)技术的遗传研究。近期，英国埃克塞特大学医学院的Jessica Tyrrell教授团队采用该方法探讨了代谢相关的指标和ACR的因果关系，并将研究结果发表在Diabetes杂志上，本刊邀请重庆医科大学附属第一医院内分泌科汪志红教授和陈香均博士，对该研究进行阅评与读者分享。ACR是糖尿病肾病和微血管损伤的标志物，多个观察性研究显示肥胖、脂代谢、糖代谢相关的指标与ACR相关，但其因果关系尚不完全明确。孟德尔随机化是一种强有力的推断因果关系的方法，英国埃克塞特大学医学院的Jessica Tyrrell教授团队采用该方法探讨了代谢相关的指标和ACR的因果关系，文章以“A Mendelian Randomization Study Provides Evidence That Adiposity and Dyslipidemia Lead to Lower Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio， a Marker of Microvascular Function”为题发表在Diabetes 杂志上。
首先，作者在SUMMIT（Surrogate Markers for Micro- and Macro-Vascular Hard Endpoints for Innovative Diabetes Tools）研究人群中检验ACR是否能作为反映微血管功能的标志物。作者通过线性回归分析了ACR与两个金标准测定的微血管功能的关系，结果发现ACR与皮肤的微血管功能呈明显负相关。然后，作者分别采用单样本、双样本孟德尔随机化方法来估计11种代谢相关表型与ACR的因果关系。结果发现高甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平导致ACR升高。TG和LDL-C水平每升高1个标准差（SD）分别导致ACR的SD升高0.062（95%CI：0.040~0.083）和0.026（95%CI ：0.008~0.044）。较高的内脏体脂分布导致ACR升高，（ 经BMI校正的）腰臀比水平每升高1 SD，导致ACR的 SD升高0.04（95%CI：0.020~0.059）。“良性肥胖”和ACR降低有关(-0.157，95%CI：-0.256~-0.057)。T2D遗传易感性每增加2倍，ACR的SD升高0.013。收缩压和舒张压每升高1 mmHg，ACR的SD分别升高0.006（95%CI：0.004~0.008）和0.009（95%CI ：0.006~0.012）。孟德尔随机化的基本思想是：不同基因型决定不同的中间表型，若该表型代表个体的某暴露特征，用基因型和疾病的关联效应能够模拟暴露因素对疾病的作用。由于基因型与生俱来，基因型与疾病的关联符合因果时序关系，且不会受到后天的环境因素、社会因素等常见的混在因素的干扰，因此利用孟德尔方法对观察性研究进行因果推断已经成为目前的研究热点。本文采用孟德尔随机化的方法，为我们提供了证据，高水平的TG、LDL-C，内脏脂肪组织分布增加，2型糖尿病和高血压都可导致ACR升高，从而导致微血管功能障碍。孟德尔随机化研究提供了改善肥胖和血脂异常来降低尿白蛋白/肌酐比值（ACR，反映微血管功能指标）的证据。
脂质水平 [甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、体质指数(BMI)、良性肥胖 (体脂百分比较高但代谢性疾病风险较低，例如，T2D、冠心病)、腰臀比(经BMI校正后)、收缩压和舒张压、T2D、空腹血糖和空腹胰岛素(表2)。
SUMMIT 提供的证据支持将 ACR 作为反映微血管功能的标志物
SUMMIT的结果支持使用ACR作为微血管功能的替代指标，即微血管功能降低与ACR水平升高相关。在内皮依赖性(ACH)和非依赖性(硝普钠)方面，ACR与皮肤微血管功能呈负相关。通过皮肤对乙酰胆碱（ACH）离子导入反应性的测量，发现反应性内皮依赖性微血管功能降低1SD，与ACR升高0.155 SD相关 (95%CI：0.078~0.230，P= 5.8E-05)。通过对硝普钠的反应性测量，内皮依赖性微血管功能降低1SD与ACR升高0.206 SD相关(95%CI：0.131~0.281，P= 1.1E-07)。综上所述，通过皮肤对离子导入的反应性测得全身微血管功能降低与尿ACR升高相关。
MR发现，与LDL-C相比，TG在升高ACR中的因果作用更强
MR推断出较高的TG和LDL-C可导致ACR升高，而且TG的作用是LDL-C的2倍以上。TG升高1 SD（~ 86 mg / dL）与ACR升高0.062 SD（95％CI：0.040~0.083）相关，（ACR升高~9.3 mg / mmol）（表3和图2），而LDL-C升高1 SD（~ 37 mg / dL）与ACR升高0.026 SD（95％CI：0.008~0.044）相关。而没有证据表明较高的HDL-C与ACR相关。多变量MR校正了TG SNPs与HDL-C和LDL-C的关联，强化了高TG在ACR升高中的因果作用的证据。TG升高1 SD(经LDL-C和HDL-C调整后)与ACR升高0.094 SD相关(95%CI：0.073~0.115) (图2和表3)。相比之下，多变量分析减弱了LDL-C和ACR之间的联系——LDL-C升高1 SD（经TG和HDL-C调整后）与ACR升高0.018 SD（95%CI：0.001~0.035）相关（图2和表3）。没有证据表明较高的HDL-C（经LDL-C和TG调整后）与ACR相关。接下来，该研究选取了3种测量身体维度的方法：BMI、WHR（经BMI调整后）和良性肥胖。MR分析表明，较高的腰臀比导致的ACR水平升高与BMI无关。经BMI调整后的腰臀比每增加1 SD就会使ACR增加0.040 SD(95%CI：0.020~0.059)(表3和图3)。良性肥胖与较低的ACR相关（-0.157，95%CI：-0.256~-0.057，P= 0.002）（图3）。较高BMI的结果不确定，但是与腰臀比结果方向一致。其他MR方法（表3）的结果与英国生物库、CKD Gen和单样本MR的研究结果基本一致（图3）。BMI (P= 0.013， I2= 83.9%)和良性肥胖(P= 0.027， I2= 79.5%)存在微弱的异质性。
MR推断，T2D的遗传易感性导致ACR水平升高，T2D的遗传易感性每升高2倍，ACR水平升高0.013(95%CI：0.007~0.018)SD(表3和图4)。没有证据表明空腹胰岛素或空腹血糖与ACR之间存在因果关系。当使用其他MR方法(表3和图4)和排除与ACR相关的空腹胰岛素SNP时，结果是一致的。来自英国生物库和CKD Gen的具体研究结果显示在图4中。
MR证实了较高的血压和较高的ACR水平之间存在因果关系。收缩压和舒张压升高1 mmHg，ACR分别升高0.006(95%CI：0.004~0.008)和0.009(95%CI：0.006~0.012)SD(表3和图5)。使用其他的MR方法时，结果是一致的，尽管不是所有的方法都达到P<0.05(表3)。 
该研究利用遗传学方法来推断11种代谢危险因素在ACR中的因果作用。首先，该研究在SUMMIT研究中使用了两个微血管功能的金标准生理学指标：皮肤内皮依赖性和非依赖性微血管功能，然后，该研究用基因变异作为11个代谢危险因素的不确定替代物，推断出11个代谢危险因素中的7个导致ACR水平升高，从而导致微血管功能障碍。皮肤微循环是一种已建立的模型，用于在疾病临床表现之前研究全身微血管功能。已经证实T2D患者的皮肤微血管反应降低，并与冠状动脉微血管功能相关。研究结果支持ACR不仅可以作为肾脏微循环的替代物，还可以作为全身微循环的替代物。与临床数据一致，该研究推断出LDL-C和TG在升高ACR水平中起作用，多变量脂质分析显示TG的相关性更强，LDL-C的相关性更弱。事实上，TG对ACR的影响是LDL-C的2倍，这与冠心病(CAD)的现有证据形成了鲜明对比，在冠心病中，LDL-C比TG对冠心病风险的影响更大。已经证明，LDL-C的微小变化（例如，LDL-C降低0.2 mmol/L）会导致冠心病的死亡率降低5%~10%。该研究的大多数分析主要是观察每个基因检测SD变化对应的ACR中的SD变化。这在以前的研究中相当于LDL高出0.9 mmol/L对应冠心病风险高出15%~40%。这些结果与降胆固醇药物的临床试验结果一致。HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）主要降低LDL-C，并已被证明可以降低冠心病风险。然而，这些药物对ACR的作用很小，对其他微血管功能障碍如糖尿病视网膜病变的影响也很小。相反，PPARα拮抗剂如非诺贝特，主要作用于TG水平，已被证明对糖尿病肾病和视网膜病变有益。他汀类药物与非诺贝特联合治疗比他汀类药物和非诺贝特单独治疗对血管内皮更有利，并且，ACCORD研究结果显示，非诺贝特与他汀类药物合用时，在肌炎或横纹肌溶解症的风险方面似乎是安全的。该研究的结果表明，快速降低TG和LDL-C水平可以通过减少动脉粥样硬化负担，从而降低冠心病，同时减少微血管功能障碍，这对患者的生活质量有更大的影响。该研究用三种补充的身体成分测量方法来测试肥胖和体脂分布在ACR中的作用。这三个指标分别是BMI、WHR（经BMI调整后）以及良性肥胖，前两个作为向心性肥胖的衡量标准，最后一个作为较高脂肪量的衡量标准。该研究的MR分析推断较高的WHR（根据BMI调整后）会提高ACR。相反，拥有良性肥胖等位基因会降低ACR。良性肥胖与较高的皮下脂肪、较低的肝脏脂肪和较低的内脏与皮下脂肪比率有关。这进一步证明体脂分布在蛋白尿和微血管方面可能很重要。以前的研究已经表明体脂分布和内脏脂肪在蛋白尿中的作用，尽管到目前为止，这些研究的受试者较少，只使用观察数据，因此比本研究中使用的遗传方法存在更多偏倚。BMI也有一致的趋势，BMI越高，ACR越高。这些结果表明肥胖和脂肪分布在提高ACR中起重要作用，并提示肥胖和脂肪分布在微血管功能障碍中起着重要作用。该研究的结果证实了MR推断的收缩压和舒张压在ACR中的因果作用的方向和大小，并支持临床试验的证据，表明作用于肾素-血管紧张素系统的抗高血压药物可降低ACR。正如预期，该研究的MR结果证实糖尿病在升高ACR方面发挥着重要作用。这些结果为大量来自观察性研究和临床试验的数据提供了遗传学证据，这些数据清楚地表明了T2D在导致肾脏损害中的作用。没有遗传证据表明空腹胰岛素或空腹血糖水平会导致ACR水平升高，这同空腹胰岛素或空腹血糖与ACR水平之间存在关联的观察性研究结果形成对比。这项研究的最大优势是利用英国生物样本库的数据和大型独立GWAS（全基因组关联分析）样本，使用双样本MR方法检验因果关系。另一个优点是在分析中使用多重MR方法来建立因果关系。MR提供了仅次于随机对照试验的因果关系的最好证据，并且允许在大规模数据库(如研究中使用的数据库)基础上进行推断。首先，MR研究不能避免一些影响观察性研究的因素，比如生存偏差可能会影响MR和观察性研究（例如如果高ACR和高LDL胆固醇水平会导致血管疾病如卒中)的高死亡率，那么升高LDL- C水平的遗传因素可能就会从研究中去除，升高LDL-C的等位基因和ACR之间的关联就会被削弱）。其次，该研究的分析仅限于白种人血统的个体，而英国生物库仅限于1938～1971年出生的参受试者；因此，该研究发现的普遍性可能因此受限。第三，尽管多变量MR被用来探究三种脂质对ACR的作用，但是由于多变量的多效相关性，仍然存在一些残余偏差。最后，该研究的一些工具变量只能解释一小部分结果变量的可变性，因此在一些分析中，该研究可能无法检测到因果关联。综上所述，该研究采用基因方法发现了7个代谢危险因素在ACR中的因果作用，并为血脂异常、肥胖和体脂分布导致ACR变化从而导致微血管功能障碍提供了进一步证据。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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