中国之声：阿帕替尼+培美曲塞/铂类用于非鳞状NSCLC，ORR达80%！

2020-08-01 00:03:25

既往研究显示，阿帕替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出有效性，阿帕替尼联合治疗可能是非鳞状NSCLC患者的潜在治疗选择，因此，中国研究者开展了一项研究，旨在探索阿帕替尼联合化疗用于非鳞状NSCLC患者的疗效。该研究是首个探索阿帕替尼+培美曲塞+铂类用于NSCLC疗效的研究，结果显示，在20例NSCLC患者中，联合治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到80%和100%。近日，该研究结果刊登在《Lung Cancer》杂志。

研究背景

目前铂类为基础的化疗方案仍是无驱动基因突变晚期NSCLC患者的治疗选择之一，也是EGFR敏感突变患者经EGFR TKI治疗失败后且无T790M突变的治疗选择之一，但是含铂化疗在NSCLC患者中的疗效有限，5年生存率为10%~15%，中位总生存期（OS）仅8~10个月。

贝伐珠单抗是首个人源化抗VEGF抗体。ECOG4599和AVAiL研究显示，与单独化疗相比，贝伐珠单抗+含铂化疗可明显改善患者OS和无进展生存期（PFS），目前，贝伐珠单抗+化疗被广泛用于晚期非鳞状NSCLC。

阿帕替尼是一种新型抗血管生成小分子靶向药物，可选择性地靶向VEGFR-2并抑制其磷酸化，最终抑制血管生成。一项汇总分析显示，阿帕替尼联合EGFR TKI或化疗是NSCLC患者的潜在二线和三线治疗选择，中位PFS为4.77个月，中位OS为6.85个月，ORR和DCR分别为18%和72%。另有两项研究显示，阿帕替尼+化疗用于晚期NSCLC患者二线及以上治疗的ORR为26%。

JMDB和JMIL研究显示，培美曲塞+铂类有较好的安全性，并能改善患者OS，目前被认为是非鳞状NSCLC患者的一线治疗选择之一。目前，阿帕替尼+培美曲塞+铂类方案无临床研究证据可用，因此，研究者开展了一项II期研究，旨在评估阿帕替尼+培美曲塞+铂类用于未接受化疗非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。

研究方法

入组患者接受阿帕替尼（250mg/d，口服）+培美曲塞（500mg/m2，静脉注射）+铂类（卡铂AUC=5，顺铂75mg/m2），每21天为1个周期，共6个周期，并序贯阿帕替尼维持治疗，直至疾病进展或产生不可接受的毒性。入组标准包括年龄18-80周岁、经组织学确认的非鳞状NSCLC、局部晚期或转移性患者、ECOG PS评分为0或1。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、DCR、OS和安全性。

研究结果

2018年4月至2019年1月期间，研究纳入20例局部晚期或转移性肺腺癌患者，中位年龄为62岁，男性患者占65%（13/20），90%（18/20）患者为IV期疾病，70%（14/20）患者基线无脑转移。根据基因亚型，将患者分为两个亚组：经典EGFR突变（19外显子缺失[5/20，21外显子L858R点突变[4/20]）和非经典EGFR突变（20外显子插入突变[2/20]、KRAS突变[5/20]、BRAF突变[1/20]、ERBB2 20外显子插入突变[1/20]和野生型[2/20]）。10例EGFR突变患者既往接受了EGFR TKI治疗且疾病进展（PD），其他患者为初治患者。

疗效

在20例可评估患者中，75%（15例）患者接受了6个周期的治疗，其中14例患者接受了阿帕替尼序贯维持治疗，中位随访时间为18.4个月。最佳缓解：16例患者达到部分缓解（PR），ORR为80%，4例患者达到疾病稳定（SD），DCR为100%（图1），总人群的中位PFS为7.7个月（图2a）。至2020年1月17日最后一次随访时，中位OS为20.1个月（图2b）。12个月生存率为75%。

图1 最佳缓解瀑布图

图2 PFS和OS分析

经典EGFR突变和非EGFR经典突变组患者的中位PFS分别为9.0个月和7.7个月，初治和EGFR TKI经治患者的中位PFS分别为5.7个月和8.9个月（P=0.433），基线有脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为3.8个月和8.9个月（P=0.304），基线无脑转移和有脑转移应答者的中位PFS分别为10.0个月和3.8个月（P=0.041）（图3）。

图3 亚组PFS分析

数据截止时，最长的PFS超过22个月，为KRAS突变患者，最佳缓解为PR。在16例PR患者中，9例患者为初治患者，7例患者为接受过第一代EGFR TKI治疗的患者（表3）（图4）。在16例达到PR的患者中, 7例患者的肿瘤缩小了一半以上（图5）。

图4 不同基因型患者的PFS结果

图5 7例应答者的CT影像结果

研究结论

阿帕替尼+培美曲塞+铂类在初治和EGFR TKI经治患者中的ORR达80%，研究达到主要终点，20%的患者获得SD，确认的DCR为100%，中位随访18.4个月时，中位PFS和中位OS分别为7.7个月和20.1个月。

这是一项小规模探索性分析，但研究者发现了阿帕替尼+含铂化疗在缩小肿瘤和疾病控制方面显示了很好的疗效。

研究显示，阿帕替尼+培美曲塞+含铂化疗在晚期非鳞状NSCLC患者中，尤其在经EGFR TKI治疗失败的患者中显示了较好的疗效且可耐受。

参考文献：

Yang G, Xu H, Yang L, Xu F, Zhang S, Yang Y, Wang Y, Apatinib in
combination with pemetrexed-platinum chemotherapy for chemo-naive non-squamous
non-small cell lung cancer: a phase II clinical study, Lung Cancer (2020),
doi: http://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.024

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