溶栓后反复脑梗发作，卒中预警综合征了解一下~

首先来看两个病例~

病例1

72岁男性患者因突然出现右侧肢体无力5小时，到急诊科就诊。在进一步的询问中，患者自述经历了两次相同的肢体受限事件——一次是前一天的晚上，另一次是同一天的早些时间。这两次起初的事件是短暂的，因此，他当时觉得没有必要去医院就诊治疗。经初步评估，患者血压为231/117 mmHg，并伴右偏瘫（上、下肢体肌力为4/5级）。高血压采用静脉注射拉贝洛尔治疗。心电图显示窦性心律；脑成像显示脑小血管疾病，大脑中动脉穿支区左内囊急性梗死。颈动脉多普勒成像显示两种颈内动脉轻微病变。

医生给予该患者标准的抗血小板单药治疗（阿司匹林每日300mg，持续14天，随后服用氯吡格雷每日75mg，用于脑卒中的二级预防)，阿托伐他汀每日40mg。在住院期间，其无进一步的缺血发作，在短期住院康复后出院，右侧仍存在轻度偏瘫。

这例患者就诊前为什么多次出现肢体受限事件？

病例2

64岁的男性，既往有高血压和高胆固醇血症病史，突发左侧无力和言语模糊前来就诊。患者伴左侧偏瘫和构音障碍[国立卫生研究院卒中量表（NIHSS)7分]，且在溶栓时间窗口内转诊到急诊科，急诊科医生紧急行脑部CT，显示无异常，血压200/110mmHg，静脉注射拉贝洛尔来治疗高血压。随后，采用静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA）进行溶栓治疗，并在不久之后神经功能完全恢复。

但第二天下午，他再次出现同样的症状发作；再次脑部CT影像仍是正常，因此患者再次接受了较高剂量的rt-PA（在最初溶栓后29小时）治疗，并在1小时内神经功能又完全恢复。此外，还服用了阿司匹林300mg。然而不幸的是，尽管采取了这些治疗措施，但几个小时后，患者又出现了第三次左侧偏瘫和构音障碍（NIHSS10)。脑部CT检查再次正常。随后立即对患者服用氯吡格雷300mg，并开始双重抗血小板治疗（阿司匹林75mg和氯吡格雷75mg）和阿托伐他汀40mg/日。之后病情未再进展。

第三天，脑磁共振成像（MRI）显示，轻度慢性小血管疾病，基底动脉穿支区的急性右脑桥旁梗死。磁共振血管造影未显示大血管的任何异常。超声心动图或24h Holter监测未发现心脏栓塞。患者经双联抗血小板治疗后出院，疗程为1个月，之后继续服用氯吡格雷每日75mg。出院时，他仍存在持续性左偏瘫，（左臂近端肌力4/5，远端1/5）。

这例患者接受溶栓治疗后，脑梗死为什么反复发作？两例患者分别诊断为什么？

（答案在正文后半部分揭晓）

什么是卒中预警综合征？

SWS以反复、短暂、刻板的单侧运动和（或）感觉障碍为特点，通常累及面部、上肢和下肢，但无脑皮质受累（如失语、视觉忽视等）表现的一组临床综合征。动脉粥样硬化性疾病，涉及前循环中的穿支动脉引起内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS）和随后发生内囊梗死的风险（病例1）。通常，CWS临床上表现为单侧感觉和/或运动功能障碍，涉及两个或多个面部、上肢或下肢；也可能会出现构音障碍。然而，临床上最常见的CWS是一种纯运动偏瘫（1993年Donnan等；2015年Camps-Renom等学者报道)。相反，后循环穿支动脉参与会引起脑桥预警综合征（pontine warning syndrome，PWS），这可能会导致脑桥周围梗死（病例2）。

与CWS类似，PWS也可表现为单侧感觉和/或运动障碍和/或构音障碍。然而，脑桥预警综合征的个体也可能会出现眼肌麻痹（2008年Saposnik等）。但皮质体征不存在于内囊或脑桥预警综合征中。

2012年Nandhagopal 等学者报道了1 例病例，该患者临床表现符合内囊预警综合征诊断标准，但入院后行MRI 检查显示为胼胝体区新发梗死灶，根据内囊预警综合征及脑桥预警综合征的命名惯例，提出了胼胝体预警综合征( 图3) 的概念。

胼胝体预警综合征表现为以胼胝体损害症状为主的一系列短暂性症状，最初因为胼胝体缺血而引起的连接中断，随后进展为症状性缺血而导致胼胝体梗死，并伴有持续神经系统损害的体征，被认为是SWS 的又一种临床类型。

图1 MRI 示胼胝体预警综合征

（64 岁女性，2018 年7 月入院）

来源：参考文献[2]

如何管理？

1.抗血小板药物

抗血小板单药治疗急性缺血性脑卒中既有效又安全。一项大规模的系统综述显示，抗血小板药物阿司匹林可减少患者早期复发缺血性卒中的风险，并改善了长期预后，且没有出现早期出血并发症等相关风险。

有学者报道了治疗的2例CWS患者，联合应用阿司匹林和氯吡格雷后，症状仍反复发作，在双重抗血小板治疗的基础上加用二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），均无再次发作。因此推断，EPA可能在阻止其随后发作中起作用，并建议单一抗血小板疗效欠佳时，应尽快考虑转为双重抗血小板治疗，必要时可联合应用EPA。抗血小板治疗对于SWS有效，对于早期发病患者应及早应用负荷剂量的阿司匹林和氯吡格雷双抗进行治疗。

此外还有学者回顾性分析了9例CWS患者静脉应用替罗非班，症状改善后，给予负荷剂量阿司匹林及氯吡格雷，24 h 有效率为77.8%，72 h有效率为100%。但仍需进一步开展多中心、大样本的随机对照研究为临床SWS的治疗提供证据。

2. 抗凝及溶栓治疗

对于该疾病，静脉溶栓治疗的疗效争议颇大。有学者报道了11 例脑桥预警综合征患者，均予抗血小板治疗，其中仅1 例急性期予rt⁃PA 静脉溶栓，但疗效欠佳，溶栓后仍反复刻板发作并最终进展为持续性偏瘫。但近年相关研究逐渐显示出rt⁃PA 静脉溶栓对卒中预警综合征有一定疗效。有学者采用rt⁃PA 静脉溶栓治疗4 例CWS患者，仅1 例溶栓后复发并进展为严重偏瘫（NIHSS12 ）；余3 例溶栓后完全缓解且随访期间未再复发，DWI 亦未见新发梗死灶。

因此，rt-PA 静脉溶栓可能是目前治疗SWS 最为有效的一种手段。但rt-PA静脉溶栓治疗对SWS 是否有显著疗效，目前国内外尚无定论，仍需要更大样本的临床研究加以证明。

3. 降脂治疗

鉴于动脉粥样硬化在SWS病理生理学中的作用，可以推测他汀类药物治疗将有助于该疾病的管理。他汀类药物已被证明通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶来稳定甚至消退动脉粥样硬化斑块。然而，目前关于他汀类药物在SWS中的疗效的证据很少。

此外阿托伐他汀具有增强纤溶活性，抑制血小板聚集反应，抗氧化和减少泡沫细胞形成，阻断脑缺血后的炎症反应等作用，对 SWS 患者有确切的疗效。

4. 改善脑灌注

有学者报道了1例大脑中动脉主干狭窄阻塞豆纹动脉开口导致CWS的患者，经过抗凝及双重抗血小板治疗无效。随后给予血管介入治疗，改善穿支动脉供血区灌注后，症状完全缓解。在药物治疗无效的情况下血管成形术可能是一种潜在的干预措施。

小结

➤ SWS临床上较少见，且由于对该病的管理证据有限，其最佳治疗方法尚未知晓，因此进行进一步更大规模、多中心的研究是必要的；

➤ 考虑到SWS的突发和高危性， 鉴于最近的证据（2019年Wang等)表明，双重抗血小板治疗在治疗高危短暂性缺血性发作方面既有效又安全，因此可以合理地推断可能也包括SWS的治疗。

➤  此外，鉴于动脉粥样硬化可能在SWS的病理生理学中起关键作用，使用他汀类药物治疗应与双重抗血小板治疗相结合。