【专家访谈】聂青和：慢性乙肝低病毒血症

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聂青和教授：低病毒血症（LLV）这一概念来自于艾滋病研究领域，指的是抗病毒治疗过程中患者体内病毒数量持续维持在较低水平，但不完全消失。慢性乙肝也存在低病毒血症这一现象，现在一般认为慢性乙肝的低病毒血症，指的是血浆中乙肝病毒（HBV）持续存在或偶尔可测到，但HBV病毒DNA载量检测低于2000 IU/ml。换句话说，普通的PCR技术检测不出来，而灵敏度高的PCR技术（高敏PCR）仍可以检测出病毒核酸。

聂青和教授：乙肝低病毒血症目前还是一个比较新的研究课题，具体的发生率并不清楚，但从乙肝治疗相关的临床研究披露的数据推测，低病毒血症在慢性乙肝患者中比较常见。

重庆医科大学主导的一项临床试验中，乙肝患者接受替诺福韦或恩替卡韦治疗大约3年后，分别有91.7%（144/157）和86.7%（137/158）的患者乙肝病毒转阴（＜20 IU/mL）。北京大学人民医院开展的临床研究中，乙肝患者接受恩替卡韦治疗5年，94.4%（220/233）的患者病毒转阴（＜20 IU/mL）。据此推测，规范抗病毒治疗较长时间（3～5年）后，仍有约5%～10%的乙肝患者病毒未转阴，不排除其中相当比例的低病毒血症存在。

另外，国外的两项关于替诺福韦和丙酚替诺福韦治疗乙肝的临床试验，观察2年后发现，至少有3.9%的慢性乙肝患者存在低病毒血症。..学者的一项回顾性研究发现，临床上慢性乙肝患者接受恩替卡韦单药或两种药物联合治疗2年及以上者，分别有19.9%（38/191）和7.4%（9/122）出现低病毒血症。

可见，低病毒血症在乙肝治疗过程中并不算罕见。根据目前有限的数据估计，虽然发生的几率不高，但我国慢性乙肝患者人数众多，总的低病毒血症人群规模可能十分庞大，其临床意义不容忽视。当然，低病毒血症的准确发生率还需要大规模、规范的流行病学调查才能阐明。

聂青和教授：根据现有的相关研究推测，低病毒血症可能引起乙肝患者的肝炎再次活动；促进乙肝患者肝纤维化、肝硬化病程的进展；增加肝癌的发病风险，不利于肝癌患者的存活；且与乙肝病毒耐药性有一定关联。

肝炎持续、反复活动是慢性乙肝患者发生肝纤维化、肝硬化、肝癌的主要病理基础，乙肝治疗的一个重要目的就是阻止肝炎活动。近期有研究发现，表现为低病毒血症者的非活动性慢性乙肝患者，在未经治疗的情况下，约有10%发生活动性肝炎。因此，持续存在的低病毒血症可能在一定情况下引起活动性肝炎，需要引起患者和临床医生的注意。

现代研究已经证实，慢性乙肝病毒感染可引起肝纤维化和肝硬化，世界上约30%以上的肝硬化与乙肝病毒有关。乙肝病毒含量越高，患者的肝纤维化发展越快，发生肝硬化的风险越大、速度越快。但近期的一些研究发现，低病毒血症患者中有30%左右存在显著的肝脏炎症病变和肝纤维化，进行抗病毒治疗时表现为低病毒血症的患者，肝纤维化可继续进展。据此推测，低病毒血症可能持续促进肝纤维化发展，患者发生肝硬化的风险不可小觑。

肝硬化是肝癌发生的主要危险因素，高载量的乙肝病毒是肝癌的独立危险因素。近几年有研究发现，恩替卡韦治疗过程中，与病毒转阴的患者相比，低病毒血症可增加肝癌的发病风险，尤其是在伴有肝硬化的患者中；与持续病毒阴性的患者相比，发生低病毒血症的肝癌患者，5年生存率相对更低。

另外，低病毒血症与乙肝病毒耐药的关系，也是临床研究的重要课题。目前有小样本研究证实，应用拉米夫定治疗治疗的患者，即使病毒含量极低，也有较高比例患者体内的病毒发生耐药突变。不过，低病毒血症与乙肝病毒耐药发生的确切关系，是否与治疗药物种类有关，尚需进一步研究。

基于现有的研究证据，低病毒血症并不少见，对慢性乙肝患者的病情有广泛的促进作用，患者应予以重视，具体做法是“早发现，早处理”。

“早发现”有赖于定期的病毒学检查。未治疗和治疗中的乙肝患者，应每3～6个月进行一次病毒量检测和其他相关检查，以及时发现低病毒血症。应当注意的是，低病毒血症患者的病毒载量通常很低，患者病毒量较低或怀疑有低病毒血症时，应选择灵敏度高的PCR技术检测乙肝病毒HBV DNA。

“早处理”指的是乙肝治疗过程中低病毒血症持续较长时间时，应及时分析原因，酌情进行病毒耐药性检测，或换用更高效、不易耐药的抗病毒治疗方案。

慢性乙肝低病毒血症（LLV）的定义涉及HBV DNA的定量检测，因此检测方法及计量单位应当力求规范、统一，以利于不同实验室检测结果之间进行比较。HBV DNA定量检测方法较多，如实时定量PCR法、分枝链DNA法、捕获杂交法、液相杂交法和分子信标法等，检测结果多以拷贝/mL为计量单位。目前HBV DNA定量检测多用实时定量PCR-荧光探针的方法，所用商品化试剂测得的结果通常以IU/mL标示，单位换算关系为1 IU/mL≈5拷贝/mL，具体换算系数要参考试剂使用说明书。一般医院检验科、传染病科实验室常规检测乙肝病毒DNA应用普通的PCR方法，通常检测下限多为低于2000 IU/mL，而灵敏度高的PCR技术（高敏PCR）检测乙肝病毒HBV DNA的下限为低于20 IU/mL，一些大型医院检测低于10 IU/mL。由于不同实验室检测HBV DNA灵敏度有所不同，为更准确地确定LLV，应尽可能选用检测下限最低的实验室检测结果。

目前，一线强效、低耐药抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦、TAF临床应用日渐广泛，持续病毒应答率显著改善。但临床上低病毒血症问题逐渐凸显，需要引起临床医生足够重视。然而，目前低病毒血症相关研究较少，其临床过程及分子机制尚待进一步阐释。综合现有资料分析，其低病毒血症亟待解决的问题有以下几个：

（1）低病毒血症的概念需要进一步澄清，方便临床管理和和研究；

（2）调查清楚低病毒血症在未治和经治患者中的发生率；

（3）进一步研究低病毒血症的临床危害，比如，是否诱导耐药？是否促进肝炎活动、肝纤维化进展和肝癌发生？是否不利于乙肝患者远期生存？

（4）针对低病毒血症，如何制定更合理的抗病毒初治方案和挽救治疗方案？

 “路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。” 慢性乙肝治疗的道路还很漫长，可谓任重道远……。