专家阅评 | 对糖尿病并发症机制的新认识：脂类和脂代谢的作用

编者按：糖尿病对肾脏、眼和神经等多个器官产生不良影响，分别可导致糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变。在1型和2型糖尿病中，组织损伤都是器官特有的，继发于多种代谢损伤的组合。高血糖、高脂血症和高血压与糖尿病的病程和类型相结合，定义了糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变的不同病理生理基础。近期，有学者在Diabetologia杂志上以一篇综述系统地阐述了这些组织特异性并发症的代谢基础的共性和差异，特别是那些涉及局部和全身脂质的并发症。本刊邀请..总医院母义明教授就该文进行了阅评，旨在引导读者们对易发生并发症的组织生物学的这种新的认识做一了解，并能够在糖尿病并发症的治疗中针对器官的干预更有针对性。

✤ 糖尿病并发症机制研究

研究表明葡萄糖本身并不是糖尿病并发症的罪魁祸首，尤其是在2型糖尿病患者中。相反，责任在于一系列因素，包括肥胖、高血压、血脂异常、炎症和胰岛素抵抗，这些因素对脂肪组织脂肪酸代谢产生影响，而脂肪组织脂肪酸代谢是糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变发生和发展的基础。

多项临床前和临床研究表明，血脂异常是糖尿病肾病病理生理学的主要因素。在非诺贝特干预和降低糖尿病事件研究中，发现降脂药物非诺贝特可以减少2型糖尿病患者的蛋白尿，延缓肾功能的下降。然而，他汀类药物对糖尿病肾病进展的影响仍然存在争议。

在中国..进行的一项大型研究发现，他汀类药物的使用显著降低了视网膜病变的风险，减少了黄斑水肿的发生率，并减少了进一步干预的需要。此外，FIELD和ACCORD Eye研究发现，在糖尿病患者中使用非诺贝特显著降低了糖尿病视网膜病变进展和/或需要激光干预的风险。然而，虽然非诺贝特治疗是有益的，但全身性低密度脂蛋白胆固醇仅轻微增加与糖尿病视网膜病变风险相关。

最近有证据表明，血脂异常是糖尿病神经病变发病机制中的主要因素，血浆甘油三酯增加与2型糖尿病的神经病变进展相关，而肥胖和全身性血脂异常与发生神经病变的风险增加独立相关。降脂治疗与降低下肢截肢的风险相关，这表明降脂可能对糖尿病神经病变有好处。

这些研究表明，脂肪酸失调在这三种糖尿病并发症中都起着重要作用。饱和脂肪酸正在损害易发生并发症的组织，而补充多不饱和脂肪酸可能有助于恢复正常功能，并提供一种治疗方式。

有研究在糖尿病肾病的临床前小鼠模型中观察到肾脏β氧化增加，而对慢性肾脏疾病患者肾脏组织的转录分析显示，在存在肾脏纤维化的情况下，脂肪酸氧化酶的表达减少。在组织特异性水平上，脂质β氧化可能通过诱导表观遗传改变来调节组织功能，脂质β氧化的代谢中间产物，如琥珀酸和富马酸，已被证明能刺激致病途径。此外，脂质β氧化（尤其是超长链脂肪酸）可能介导糖尿病引起的氧化应激增加，其程度可能超过葡萄糖分解代谢增加，从而导致糖尿病并发症发生。

由于脂质和线粒体功能障碍在能量代谢中的作用，线粒体可能是糖代谢、脂代谢和糖尿病并发症之间的一个关键的相互作用点。除了在线粒体中经历β氧化，脂质还直接影响线粒体的功能。心磷脂（线粒体膜内脂）对线粒体结构和线粒体代谢具有重要作用。最近发现糖尿病肾脏中未成熟心磷脂的增加，这与生物能量减少有关，这是糖尿病肾脏疾病的一个标志。

✤ 糖尿病并发症的治疗

一种方案并不可能适合所有受到糖尿病影响的不同组织结构和功能，这表明组织特异性机制参与了糖尿病的发病机制。在肾脏，新陈代谢与血液动力学因素和滤过率下降有关，这使得废物在血液中积累。在视网膜，代谢改变被认为是视网膜Müller胶质细胞谷氨酰胺-谷氨酸循环失调的原因，这种影响被认为与谷氨酸兴奋毒性和细胞死亡有关。在周围神经中，施万细胞的代谢异常被认为导致线粒体缺陷、神经毒性物质的积累和脂毒性物质向轴突的转移，这是一系列可能导致轴突退化的损害性事件。

✤ 结论

很明显，糖尿病以一种特定于组织的方式调节新陈代谢。不能完全排除一般机制的作用，但目前的知识体系强烈表明，组织特异性代谢改变，而不是单一的统一代谢机制，正在推动糖尿病并发症的发生和发展。代谢失调不仅包括高血糖，还包括全身和局部脂质代谢的改变。糖尿病并发症的治疗发展将需要更好地了解单个组织中葡萄糖和脂肪代谢之间的相互作用，尽管存在共同的潜在疾病，但每个组织的细胞类型很可能不同。

研究各自并发症的研究人员之间需要更好的整合和沟通，结合更广泛地使用人体样本和临床数据，才能对并发症的病理生理学进行综合分析，确定各自的机制，并定义新的治疗方案。

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