微课堂丨程晓曙：循证依据推动治疗理念的转变——SGLT-2抑制剂在指南中的角色演变

2021-01-15 00:14:44

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂作为一类新型的口服降糖药，在多项临床试验中亦表现出明显的心衰和肾脏获益。越来越多循证证据的出现使指南发生了变革，应用循证指南指导的临床实践也正在改变降糖治疗的格局。而在如今循证的时代，SGLT-2抑制剂便成为了研究结果推动指南演变的最好例证。

本期微课堂邀请到南昌大学第二附属医院程晓曙教授，与大家探讨SGLT-2抑制剂在指南中的角色演变。

指南变迁，以结局改善为目标

从1970年开始进行的经典降糖研究，探索了强化降糖对心肾结局的改善，但多数没有明显的心血管获益，因此引发了人们对个体化降糖目标的思考。

而2008年发生的文迪雅事件更是推动了各类新型降糖药物陆续启动CVOT试验，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及SGLT-2抑制剂都获得心血管/肾脏终点的阳性结果。

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS以及DECLARE-TIMI 58三项CVOT研究结果分别显示，恩格列净和卡格列净能够降低MACE事件的发生率14％，降低肾脏事件风险约40％；而达格列净降低心衰住院或心血管死亡风险可达17％，肾脏事件风险可降低47％，证实了2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂具有心血管和肾脏获益。

此外，CVOT研究还证实，虽然部分GLP-1RA能够降低MACE、心血管死亡、心梗风险，但对于心衰住院影响是中性的，并不能降低风险。

在上述循证证据的推动下，指南也相继更新，2019年ESC/EASD 糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病指南、2020年ADA糖尿病诊疗标准中，HbA1c水平不再是影响选择SGLT2i和GLP-1RA的考量，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA超越二甲双胍，成为糖尿病合并ASCVD或高风险患者治疗的首选降糖药物，2019年ESC　CCS指南更新中将SGLT2i新型药物作为心血管疾病合并糖尿病患者的I A类推荐。

由于SGLT-2抑制剂临床试验证据不断增加，2019年慢性冠脉综合征管理指南将这些新型药物作为合并糖尿病患者的 I 类推荐。

ESC 2019年慢性冠脉综合征（CCS）管理指南

上述循证依据推动了治疗理念的转变，使其从以血糖为中心转向以心肾结局为中心，同时SGLT-2抑制剂也晋升为一线药物。

华丽转身，演变为心血管药物

众所周知，SGLT-2抑制剂最初是以新型降糖药物的身份出现，而随着研究的深入，它在心血管获益方面也展示出令人惊喜的效果。

DAPA-HF研究评估伴或不伴2型糖尿病的慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，在标准治疗基础上加用达格列净的疗效。结果显示，达格列净与安慰剂相比，显著改善心肾患者预后，且安全性良好。

随后，国内外指南相继更新，达格列净被正式列入心衰治疗标准。

2019年中国慢性心力衰竭基层诊疗指南中对使用了指南推荐剂量的金三角药物或达到最大耐受剂量后，仍有症状的HFrEF患者推荐加用达格列净（I类推荐，B级证据）；2020年CCS/CHFS心衰指南更新推荐使用达格列净降低HFrEF的住院、死亡风险。

因此，高质量证据DAPA-HF研究的问世不仅仅推动了指南的发展，更重要的是推动了心衰治疗理念的变化，从传统"黄金三角"时代进化到应用SGLT-2抑制剂实现"四重奏"的新时代。

全程管理，防治并重

1991年，美国心脏病学家Braunwald和Dzau基于心血管事件链，首次提出应前移干预关口，在危险因素期间即开启最佳预防或是更优管理策略。

心血管事件链

DECLARE研究是涵盖更广泛早期人群的CVOT，为早期干预提供了有力证据，结果显示，不论基线是合并ASCVD或仅合并心血管危险因素，达格列净均能预防心衰住院。

基于DECLARE研究，2019年ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南作出相应改变，指出2型糖尿病合并高血压等危险因素，考虑给予SGLT-2抑制剂改善血糖控制和降低心血管疾病风险。

2020年ADA发布的糖尿病指南指出，将SGLT-2i/GLP-1RA的治疗时机提早，并将推荐人群扩展到糖尿病合并高危因素患者，尽早使用SGLT-2i，不受HbA1c限制。

此外，2018年中国高血压防治指南指出，SGLT-2i除了能有效降低血糖，还有轻度降低收缩压和减轻体重的作用，降低心血管死亡或心衰住院风险。

2018年中国心衰指南新增心衰的预防，强调对心衰危险因素的干预，对于糖尿病患者，使用SGLT-2抑制剂进行心衰的预防。

SGLT-2抑制剂的众多大型临床研究不仅仅推动了2型糖尿病、心力衰竭、心血管疾病一级预防等指南更新，更是促进了2型糖尿病、心力衰竭等疾病治疗理念的逐步转变，以改善患者的心肾结局为目标，做好早期干预，预防和治疗并重。

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