脱氢表雄酮（DHEA）治疗对卵巢低储备患者体外受精——胚胎移植周期的影响

近年来，我国计划生育政策发生重大变化，单独二胎政策、以及随后的二胎政策全面放开，使得更多高龄女性面临生育难题。36岁之后女性卵巢功能逐渐下降，40岁之后处于低储备状态，接近育龄期的尾声，此外，环境污染、食品安全、精神压力等多种因素导致越来越多的年轻女性卵巢功能提前减退。所有这些患者都需要借助辅助生殖技术达成妊娠的愿望［1］，使得接受体外受精‐胚胎移植（Invitrofertilizationandem‐bryotransfer，IVF‐ET）治疗的患者中卵巢低储备的比例显著增加。此类患者在接受IVF‐ET治疗中会发生获得优质卵子的数量减少，周期取消率升高，妊娠率下降等情况，所以，如何在IVF‐ET周期前或周期内进行恰当的辅助治疗，尽可能的降低治疗失败率，提高妊娠率，已成为辅助生殖领域的研究热点和难点。研究表明，脱氢表雄酮（Dehydroepi‐androsterone，DHEA）能改善卵巢储备功能，提高卵巢对促排卵药物的反应，且能通过减少非整倍体的发生，降低流产率，提高妊娠率［2‐5］。但是是否应对卵巢低储备患者常规进行DHEA治疗，目前学术界仍有争议［6‐7］。本研究通过对卵巢储备功能低下的患者在IVF‐ET前进行DHEA预治疗，观察服用DHEA前、后卵巢储备的变化，对比试验组和对照组在治疗后的妊娠结局，初步评估DHEA治疗对卵巢储备功能低下患者卵巢储备功能和IVF‐ET周期妊娠结局的改善作用。

１一般资料

从2010年6月至2012年6月间在本中心拟行IVF‐ET的不孕患者中筛选卵巢储备功能低下者作为研究对象，为了筛选患者，本研究选择2010年ESHRE修订标准［8］中的三条作为入组标准：①高龄（≥40岁）或者有其他已知的遗传性或获得性导致卵泡减少的风险因素；②基础血清促卵泡刺激素（bFSH）＞9IU／L；③卵巢储备功能检测异常：包括窦卵泡（AFC＜5～7个）或AMH＜0.5～1.1ng／ml），三条中具备两条即可入组。根据患者意愿，愿意服用DHEA的患者入试验组，自愿服用坤泰胶囊的患者入对照组。共筛选患者105例，试验组72例，年龄29～43岁，平均年龄（36.4±4.8）岁，对照组33例，年龄28～44岁，平均年龄（35.24±4.1）岁。排除标准：患有子宫内膜异位症、生殖器官畸形、高泌乳素血症和多囊卵巢综合征（PCOS）及其他内分泌疾病，近3个月内使用内分泌药物或其他药物治疗的患者不可入组。本研究经西京医院伦理..批准，所有入组患者均签订了知情同意书。两组患者一般资料、服药前卵巢储备功能比较及周期参数比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1

2、研究方法
2.1 卵巢储备功能指标检测及治疗分组：月经来潮第2或3天进行性激素、肝肾功的检测，经..超声检测窦卵泡数目并记录。根据患者意愿分为试验组及对照组，试验组口服DHEA2525mg，3次／d，同时加服坤泰胶囊；对照组患者单独口服坤泰胶囊４粒，3次／d，连服3个月。服药期间观察记录治疗效果和不良反应，服药结束后开始IVF‐ET治疗。

2.2 IVF‐ET治疗：月经第21天行..B超及血清性激素水平，开始给予戊酸雌二醇（4mg／d）口服，直至月经来潮第2天，复查..B超及血清性激素水平，如可见窦卵泡（2～8mm），FSH＜12mIU／ml，则开始启动Gn，采用拮抗剂方案或微刺激方案：窦卵泡大于2个采用拮抗剂方案，窦卵泡1～2个采用微刺激方案。拮抗剂方案：给予丽申宝：225～300IU／d，作为启动剂量，通过..超声和性激素测定监测卵泡的生长情况，据此调整药物剂量。当主导卵泡直径达到12mm或E2水平＞800pg／ml时添加拮抗剂，给予注射用醋酸西曲瑞克２５mg／d），当双侧卵巢内至少有1个卵泡直径大于17mm时，肌肉注射人绒毛膜促性腺激素10，000IU（HCG，2000IU／支，），注射HCG34～36h取卵；微刺激方案：克罗米芬50mg／d（d3～7），随后改为25mg／d，同时给予注射用尿促性素（75IU／支）150～225IU／d，通过..超声和性激素测定监测卵泡的生长情况，据此调整药物剂量。当双侧卵巢内至少有1个卵泡直径大于17mm时，给予醋酸曲普瑞林注射液（0.1mg／支）0.2mg皮下注射，注射后32～34h取卵。根据男方精液情况选择IVF或卵母细胞浆内单精子注射技术（ICSI）授精。本试验针对卵巢储备功能低下患者选择了拮抗剂方案和微刺激方案，取消所有新鲜移植，全胚冷冻。3个月经周期后行冷冻胚胎移植，内膜准备方案采用人工周期，当内膜达到８mm以上，可见明显内膜下血流，肌肉注射黄体酮及..放黄体酮软胶囊转化内膜，4d后解冻胚胎进行移植，移植后给予黄体支持。移植后14d通过血β‐HCG检测诊断妊娠，移植后35d行..超声检测，超声下可见宫内孕囊诊断为临床妊娠。卵裂期胚胎评级综合卵裂速度、卵裂球均等程度及碎片比例，分为4级［9］。

2.3监测指标及结果判定：FSH、LH、E2、T等性激素水平，Gn量、获卵数、优质胚胎数、临床妊娠率（CPR）、胚胎种植率、周期取消率，比较试验组和对照组患者卵巢储备功能的变化及妊娠结局。

2.4药物不良反应：治疗过程中及治疗后定期查肝肾功，记录患者有无不良反应，如恶心、呕吐、皮疹、痤疮、性欲改变、性格改变等。

2.5统计学方法：采用SPSS17．0统计学软件，计量资料以均数±标准差（珚x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（％）表示，采用χ2检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

随着妇女生育年龄的推迟，二胎政策的全面开放，大批晚育、高龄二胎患者面临生育难题；卵巢、盆腔手术造成卵巢组织损失，残余组织中卵巢储备减少，术后的生育问题困难重重；环境污染、食品污染、生存压力大使得卵巢早衰发生率增加，且发病平均年龄大大提前，面对这些生理年龄小卵巢年龄却已衰老的患者，维持月经容易实现，解决生育就非常困难了。上述因素造成目前卵巢储备功能低下患者群逐渐增多，最大程度的为这类患者解决生育问题已成为IVF‐ET技术面临的新的挑战。尽管已尝试多种方法改善治疗结局，如治疗前中西药结合进行预治疗增加窦卵泡数、试用不同方案增加获卵率等，但获卵率和妊娠率仍无显著提升，临床上亟需新的更有效的方法。

DHEA是人体血循环中含量最为丰富的甾体物质，主要在肾上腺网状带合成，具有弱雄激素作用，在外周组织主要转化成睾酮（T）和雌二醇（E2），越来越多的研究证实了DHEA在改善卵巢储备功能降低患者卵巢储备和妊娠结局方面的作用。但由于此类患者年龄偏大，妊娠要求迫切，随机对照试验难以实施，不符合伦理要求，目前仍缺乏可靠证据支持DHEA的应用，指导临床治疗。
尚需进一步的、深入的研究阐明。最后，虽然窦卵泡数没有显著增加，但其他评估卵巢储备功能的指标均有所改善，如基础FSH、基础E２显著下降，总体来说，DHEA治疗对已经发生功能减退的卵巢产生了有益的治疗作用，与既往报道结果一致［1］。关于DHEA改善卵巢储备功能低下患者妊娠结局的作用机制，目前研究尚不明确。有学者提出，卵泡生长需要各种甾体激素的作用，如雄烯二酮（A）、T和E2等，而DHEA又是合成这些激素分子所必需的底物，故补充DHEA可从“补充原料”的环节改善卵泡生长的“营养”；此外，DHEA还可通过增加细胞内雄激素水平，与FSH协同促进卵泡生长，并促进颗粒细胞分泌抗苗勒氏管激素和抑制素［10‐11］；高龄患者胚胎非整倍体率增加，使得妊娠率降低，流产率增加，DHEA还可降低胚胎非整倍体率，改善卵巢微环境。故我们推测，DHEA可能在多个环节参与卵母细胞的生长发育和成熟，起到积极的促进作用。
本研究结果中显示，IVF‐ET的妊娠结局显著优于对照组 ，在周期参数中，除胚胎种植率无明显改善外 ，其他指标与对照组相比均有显著差异 。此结果提示 ，DHEA改善妊娠结局的主要环节可能在于卵母细 胞质量及胚胎质量的改善 。虽然试验组的妊娠率相对高于对照组 ，但总体妊娠率无大幅度提高，仍显著低于卵巢储备正常人群。造成卵巢储备功能低下的原因复杂，其中卵巢或盆腔手术造成卵巢储备的丢失无法弥补，Gn 受体缺陷或遗传因素机制不清，对于这些患者治疗效果可能较差，这可能是妊娠率没有显著提高的原因之一 。
本研究在一定程度上证实了DHEA 的疗效 ，但是由于试验分组设计的缺陷，如试验组与对照组患者例 数相差悬殊、分组未遵循随机对照原则、未设阳性及阴 性对照组等，可能造成统计结果不可避免的偏倚。为了避免偏倚 ，需要设计严谨的大样本随机对照试验，为我们临床实践提供确实可靠的理论依据 。
综上所述，DHEA可使卵巢储备功能降低患者的卵巢储备功能得到一定程度的提高，进而改善IVF‐ET周期的妊娠结局。故在临床上，可根据患者情况和临床实际，对初次进行 IVF‐ET 治疗的卵巢储备功能 降低的患者进行DHEA治疗，希望能在一定程度上改善该类患者的首次 IVF‐ET结局，避免不必要的失败 。

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