《Cell》靶向RNA剪接，激发内源抗肿瘤力量

贝勒医学院的研究人员发现，靶向RNA剪接的治疗方法可以激活三阴性乳腺癌（TNBC）的抗病毒免疫途径，从而触发肿瘤细胞死亡，并发出人体免疫反应的信号。发表在《Cell》杂志上的一项新研究表明，肿瘤细胞中内源性错误剪接的RNA模仿RNA病毒，可以导致肿瘤细胞自我毁灭，就像抵抗感染一样。研究人员认为，这种机制可能为TNBC等侵袭性癌症的免疫系统启动开辟新途径。

“我们知道部分干扰RNA剪接的治疗方法可以对肿瘤生长和进展产生非常强烈的影响，但是肿瘤的杀伤机制在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们发现这些疗法是抗肿瘤免疫的调节剂，”该研究的通讯作者、治疗创新中心（THINC）的执行主任和贝勒癌症研究的麦克奈尔学者Trey Westbrook博士说。

RNA剪接是去除非编码内含子的过程——在肿瘤中经常被解除调控，导致肿瘤生长，但这也使肿瘤对剪接体靶向治疗（STT）敏感。三阴性乳腺癌是许多对STT有反应的侵袭性癌症之一。

Westbrook的团队想了解这些药物如何干扰肿瘤进展。他们发现在TNBC细胞中，STT干扰RNA剪接，并导致肿瘤细胞细胞质中内源性错误剪接内含子RNA的积聚。许多异常的RNA会形成双链结构，就像RNA病毒一样。抗病毒免疫途径识别双链RNA，然后触发细胞凋亡，并向人体免疫系统发送信号，以引起炎症反应。

“我们的研究强调了一种意料之外的方式，通过特别针对癌细胞来激活炎症反应。这些发现强调，当我们考虑癌症疗法的活性时，我们需要同时考虑它们对癌细胞的影响以及对免疫系统的影响，”第一作者之一、Westbrook实验室成员Elizabeth Bowling博士说。

“我们现在对高水平的错剪接导致乳腺癌细胞压力有了更清楚的认识。此外，我们怀疑这种RNA剪接压力可能存在于许多癌症类型和疾病状态中，”第一作者之一、Westbrook实验室成员、贝勒医学科学家..项目毕业生Jarey Wang博士说。

这些发现也可能导致新的生物标志物来选择对当前免疫调节疗法有反应的患者。具体来说，研究表明，肿瘤细胞的内源性错误剪接RNA可能能够刺激免疫系统，即使没有治疗（STT）。数据显示错误剪接的RNA和免疫信号之间存在相关性，在典型的免疫性肿瘤中也是如此。这项研究的作者假设，这种内源性错误剪接的RNA可以作为一种临床生物标志物来发现哪些癌症对免疫治疗敏感。研究人员说，还需要进一步的研究来确定STTs激活抗肿瘤免疫途径是否能使更多的患者有资格接受免疫治疗。

“虽然免疫疗法对一些癌症患者产生了深远的影响，但它仍然只对少数癌症患者有效。我们必须学习如何扩大可能从免疫治疗中获益的患者范围，”Westbrook说。“这一发现揭示了癌症与免疫系统对话的一种新机制，并为我们提供了一些策略，使我们能够利用这一机制造福于患者。”