周末文摘 | 智能化临床研究中美法规环境对比分析

吴瑶

中国药科大学

WU Yao

China Pharmaceutical University

吴维娟

艾昆纬医药科技有限公司

WU Wei-juan

IQVIA

张庆

艾昆纬医药科技有限公司

ZHANG Qing

IQVIA

马延

艾昆纬医药科技有限公司

MA Yan

IQVIA

随着市场对新药需求的增长，全球药物临床试验数量逐年递增。美国临床试验网（ClinicalTrials.gov）统计数据显示，截至2020年6 月初，..临床试验数量累计超过34.1 万项。美国塔夫茨大学（Tufts University） 药物开发研究中心的报告结果显示，单一药物开发成本约26 亿美元。临床试验是新药上市的必经环节，且耗时最长、耗资最大^[1]。有研究表明，近10 年来临床试验的研究成本已增加145%。受试者资源紧缺、入组困难、依从性不佳、研究中心人员工作繁杂、人为错误多、研究时间长等问题也日益成为行业痛点。新型冠状病毒肺炎（COVID-19） 疫情期间， 传统药物临床试验面临前所未有的挑战，由于人员隔离和交通阻断，受试者入组、用药、随访及监查活动无法按照原定方案进行，出现方案偏离等问题，严重影响了药物研发进程。

智能化临床研究是一种应用智能设备及远程通信技术、以受试者为中心的新型临床研究模式，包括一体化临床研究..、电子化知情同意、电子化健康源数据采集、研究药物直接送达受试者、可穿戴设备数据监测、社区或家庭随访等。这种模式具有改善受试者可及性和便利性、提高临床研究质量与效率、优化医疗资源配置、降低研究成本等优点^[2]。欧美国家监管机构对智能化临床研究表现出很大兴趣，近年来发布的一些行业标准和法规分别从数据管理系统的计算机系统、电子文档和电子源数据、电子签名、电子知情同意、远程监查等方面规定了基本原则和操作规范，推动了智能化工具在临床研究中的普及。与发达国家不同，我国的临床试验智能化还处于起步阶段，法规方面还不完善，国内制药企业和临床试验机构在实践智能化临床研究时缺乏全面系统的参考。因此，本文将针对中美两国颁布的智能化临床研究相关法规进行分析比较，以期帮助行业内人员了解国内外法规政策的发展概况，吁请国内临床研究行业更加关注这种新型研究模式，药政部门更加重视在此领域的政策完善，推动数字化、智能化高科技手段的赋能效应，加快我国新药研发的进程，提高我国药物临床试验的质量。

2.1 美国智能化临床研究法规现状

经过百年的发展演变和逐步完善，美国的药品监管体制严格且相对成熟，其在药物临床试验领域的相关指南成为行业参考依据。自20 世纪计算机系统高速发展开始，美国就一直重视临床试验数据的电子化，以电子数据的形式取代纸质文件，逐步实现临床试验“无纸化”。1997 年，美国FDA 出台了《美国联邦法规》21 章第11 部分（21 CFR Part11），提供电子记录和电子签名应用的相关准则，以保证计算机技术在临床试验领域得到充分应用。这一法规使得电子记录、电子签名与手写记录和手写签名具有同等的法律效力，电子化临床研究材料被FDA 接受^[3]。此后，经过几年的反复讨论和广泛征求意见，FDA 于 2003 年又发布了指导原则《行业指南第11 部分，电子记录；电子签名- 范围和应用》（Guidancefor Industry Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures-Scope and Application），对21 CFRPart 11 一些要求作了具体的建议。临床试验电子数据和电子签名相关规定的完善为知情同意电子化的法规制定打下良好的基础。

2016 年12 月，FDA 联合美国卫生及公共服务部（HHS）颁布了《电子知情同意书使用：答疑—— 伦理..、研究者、申办方的操作指南》（Use of Electronic Informed Consentin ClinicalInv estigations –Questions and Answers: Guidancefor Institutional Review Boards,Investigators, and Sponsors）， 明确提出电子知情同意（electronicInformed Consent，eIC） 的概念，即应用电子系统和程序来传达试验相关信息并获取和记录知情同意，包括使用多种电子媒介，如文本、图表、音频、视频、播客、互联网、生物识别设备和读卡器等。该指南通过对“电子知情同意中的信息应如何体现？”“如何及何时执行电子知情同意过程”等15 个问题做出解答，讨论了通过电子媒介和流程获取临床试验知情同意时，如何满足HHS和FDA 对知情同意书和伦理..（Institutional Review Board，IRB）的审查，以及FDA 对电子记录和电子签名监管（21 CFR Part11）的要求^[4]，为IRB、研究者及申办方提供了应用电子化知情同意的有效建议，保证电子知情同意在实践中的合理性，提高临床试验质量和速度。

同时，随着电子系统和电子记录使用的增多和统计评估的改进，为了减少现场监查的次数，提高临床研究的质量和监查的效率，FDA 于2013 年8 月发布《FDA行业指南：临床研究监督——基于风险的监查方法》（Oversight of Clinical Investigations —A Risk-Based Approach to Monitoring:Guidance for Industry） 后， 一直鼓励申办方采用中心化监查方法。受新冠肺炎疫情影响，2020 年3月17 日，FDA 出台了《FDA 关于在COVID-19 公共卫生紧急事件期间进行药物临床试验的指导原则》（FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Productsduring COVID-19 Public Health Emergency）^[5]。该指导原则指出，如果不能进行有计划的现场监查访视，申办方应考虑优先使用中央和远程监查程序，表示远程监查被提上紧急日程。

2020 年6 月5 日，FDA又发布了《COVID-19 公共卫生事件期间支持患者无创远程监测设备的实施政策（ 修订）》（Enforcement Policy for Non-Invasive Remote Monitoring Devices Used to Support Patient Monitoring During the Coronavirus Disease 2019 ﹝COVID-19﹞ PublicHealth Emergency ﹝Revised﹞）^[6]。该指南建议疫情期间对患者使用无创远程监测设备，包括临床电子体温计、心脏监护仪、脉搏血氧仪，以及用于测量呼吸频率和呼吸量的设备等，以减少患者去医院的频率；同时，还提出鼓励医疗保健提供者（health careproviders，HCP）对患者进行上门访视。上述远程监测设备得到的患者健康数据也会自动传输给相应的医疗保健提供者。该指南的发布很大程度契合了智能化临床研究“以患者为中心”的理念，以及通过可穿戴设备远程监测患者生命体征、家庭护士前往患者家中提供医护服务，从而实现患者在家中即可参与临床试验的目标。

在直接面向患者的药物运输（direct to patient，DTP） 方面，美国尚未出台专门的政策指导。21 CFR 312.61 规定，研究者只能在其本人或助理研究者监督下才能对受试者进行研究药物的管理，不得向未经授权的任何人提供研究药物^[7]。但21 CRF 312.10 也表示，特殊情况下，申办方在满足相关要求时可以向FDA 申请豁免，将药物直接送达患者家中^[8]。

2.2 我国智能化临床研究法规现状

最近十几年，我国临床试验的实施一直沿用2003 年版《药物临床试验质量管理规范》（旧版GCP），药物临床试验领域新概念的产生和新技术的应用，如电子化知情同意、可穿戴设备等未纳入其中，因此缺乏智能化临床研究的相关参考。比如，旧版GCP中规定：“试验用药品的使用由研究者负责”“研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者”^[9]，这表示智能化临床研究中的DTP 想要满足法规要求存在着不可忽视的现实阻碍和考虑。其次，我国的知情同意过程仍然采用签署纸质版知情同意书的方式，由患者/ 参与者或其代理人进行面对面地签署，而且，手写签名也是传统知情同意唯一具有法律认证效力的签署方式。最后，远程监查的概念也尚未在之前的法规中有所描述，国内临床试验在此前几乎都采用100% 现场监查的方式。

2020 年4 月26 日，《药物临床试验质量管理规范》（新版GCP）发布，我国智能化临床研究的政策僵局有了很大程度的突破。与旧版GCP 相比，新版GCP在许多方面有所改进，尤其在顺应信息化潮流上有了明显的体现。首先，对于电子文件，新版GCP建议：“临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用。”其次，关于监查，新版GCP 提到：“监查的范围和性质可具有灵活性，允许采用不同的监查方法以提高监查的效率和有效性。”中心化监查是及时对正在实施的临床试验进行远程评估，是对现场监查的补充^[10]，这让实现远程监查成为可能。可以预见，在新版GCP 的指导下，我国临床研究的信息化建设将会迎来大提速，各方对于智能化临床研究的接受程度也将大幅提升。

2020 年5 月6 日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》，首次提到电子知情同意、远程监查、DTP 等方式，对行业具有重要的参考意义。该指南指出：“受疫情影响，传统临床试验面临着许多实际困难，可考虑选择远程虚拟临床试验方法，借助智能化临床试验系统来设计试验方案，选择试验机构和研究者，避免受试者入组竞争等，如在社交媒体发布试验信息进行患者招募，受试者..成功后完成电子知情同意书并获得受试者ID，受试者通过物流方式收到药物。”同时，该指南建议：“临时替代措施可能包括取消或推迟现场监查访视、延长监查访视的间隔、进行电话和视频访问、使用中央和远程监查。”^[11] 这对我国将来开展远程智能临床试验具有重要指导意义。

3.1 法规体系的全面性和系统性不同

美国药物临床试验法规体系已经经历了数10 年的发展，且美国自2015 年便开始探索远程智能化临床研究，相比而言其法规制度更加全面。除了针对电子数据的法规指南，美国还发布了包括临床试验中电子签名、电子化知情同意和远程监查等专门的指导原则，且在各方面的政策发展均起步较早，如电子签名相关法规建立于1997 年，远程监查和电子化知情同意的相关指导原则分别发布于2013 年和2016 年。我国在智能化研究和药物临床试验领域的法规政策起步较晚，CDE 2020 年发布的《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》对电子化知情同意、远程监查和DTP 做出了指导，用于疫情下相关操作的尝试，但系统性的指导文件尚不完善，期待有关部门尽早出台相关文件。

3.2 我国法规环境对智能化临床研究有一定的包容度

总体而言， 我国的法规环境对智能化临床研究实施的要求还是相对宽松。从法律法规层面来看， 国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 颁布的相关法律法规都对智能化临床试验有一定的包容度。例如，我国新版GCP 中对于临床试验的监查的要求是：“监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益，保证试验记录与报告的数据准确、完整，保证试验遵守已同意的方案、本规范和相关法规。”但是监查的范围和性质可具有灵活性，即对监查的方式并没有硬性规定。这表明只要能够满足GCP 和相关法规的要求，申办方可以采取传统现场监查之外的方式。另外，由于智能化临床研究与远程医疗在某些方面的相似性，药物运输法规可在一定程度参考远程医疗的相关规定。例如，《互联网诊疗管理办法（试行）》中提到：“在线开具的处方必须有医师电子签名，经药师审核后，医疗机构、药品经营企业可委托符合条件的第三方机构配送。”^[12] 从这个角度看，智能化临床研究直接送达患者的药物运输也是有可行性的，但承运试验药物的第三方物流公司需要获得一定的资质，且因试验药物区别于普通药物的特殊性，其运输、使用、回收和清点也需要多方系统考虑，务必通过可靠手段满足临床试验的监管要求。通过以上分析可以看出，从整体法规环境而言，我国是有发展智能化临床研究的良好土壤的。

4.1 电子化知情同意还没有正式、系统的规定

我国在《..侵权责任法》《..执业医师法》《医疗机构管理条例》《药物临床试验质量管理规范》等法律法规中，对知情同意相关规定都有一定程度的表述，但缺乏完整的法律体系，知情同意电子化的法规还是空白^[13]。根据《..电子签名法》，若仅作为一种数据电文，电子知情同意可以满足法律规定的书面形式要求、原件形式要求和文件保存要求。但是，鉴于临床试验应用知情同意的特殊性，有关危重患者及其他特殊群体的意向表达能力问题、家属代签知情同意的情况以及签署知情同意书前医生的告知与患者交流过程合规性的保证问题等，都不能只凭借《..电子签名法》的普适性要求，而是需要进一步制定相关的法律标准。

除此之外，目前对于实施电子化知情同意的法规在解读上还需斟酌。例如，新版GCP 规定：“知情同意，指受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明。”同时，CDE发布的《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》中提出：“必要时采用替代性的知情同意手段，如电子方式等。”鉴于当前智能化临床研究在我国尚处于起步阶段，如何界定电子知情同意的应用场景需要申办方多角度考量，全面把握，必要时根据具体情况与药品监管部门进行相应的沟通。

4.2 医院信息系统与电子数据采集系统的对接尚无可参考的法规实践先例

随着全球新药研发市场逐步扩大， 临床试验数量递增， 大量人工重复录入电子数据采集（electronic data capture，EDC）系统的试验数据不仅对研究进程造成负担，人工输入错误还会影响试验数据的真实可靠性， 增加监查难度， 导致试验结果偏差。因此，智能化临床研究的目标之一便是完成医院信息系统（hospital information system，HIS）与电子数据采集系统的对接，实现受试者就诊数据直接传输到临床试验数据系统，降低人工录入的误差，提高研发效率。目前，医院信息系统与电子数据采集系统的对接在技术上可以实现，但受限于医院信息化的完整度和规范化，以及受试者的个人及医疗信息隐私保护，在没有具体法规指导的情况下，想要实现对接仍存在许多现实问题。由于欧美国家历来重视个人隐私，所以，美国探索智能化临床研究起步虽早，但进展缓慢，故而我国实现医院信息系统与电子数据采集系统对接并无法规可参考。如何抓取试验所需的数据而不侵犯其他数据、如何保护数据隐私、传递给申办方时如何屏蔽患者信息，这些问题的解决需要统一的行业规定。

4.3 如何保证DTP 的合规性尚无统一标准

《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》中指出：“如果经过评估受试者仍需继续药物治疗，但定期实地访视受到影响或为了减少可避免的访视时，可能有必要变更试验药品的发放。”即可以通过快递或物流将试验药品运送到患者家中。这一征求意见稿认可了DTP 的方式，但对于运输途中如何保证药品的稳定性、如何确保试验药品适合在受试者家中管理和一般存放、如何回收和清点剩余试验药品，以及如何管理治疗依从性评估等重要问题，都没有进一步指示。此外，申办方必须选择有资质的物流公司。试验药品的质量直接关系到患者的安全健康和试验数据的可靠性，DTP 的合规性又与试验药品质量密切相关，因此，完善相关法规体系是亟待解决的问题之一。

4.4 我国开展完全的远程监查还存在一定挑战

虽然我国具备开展远程监查的法规环境，但是真正实施智能化临床研究的远程监查，还需要考虑多个现实问题。自新冠肺炎疫情以来，远程监查系统在我国多家医院先后上线，北京肿瘤医院、南方医院等通过虚拟专用网络（virtual private network，VPN）对接医院信息系统或相关..，根据权限整合受试者在院内的全部就诊数据，并依据2020年新版GCP 要求，对受试者信息进行脱敏处理，在保障受试者隐私的同时，支持监查工作的顺利开展^[14]。远程监查系统在这几家医院先行试点，无疑增强了在我国开展智能化临床研究的信心。然而，实践表明，远程监查的实现离不开各种先进技术的应用。我国研究中心信息化程度不一，能在特殊时期迅速转变工作模式并上线远程监查系统的中心屈指可数，这阻碍了远程监查的广泛开展；再者，除建立远程监查系统外，还需建立中心实验室、中心化读片、中心化心电图、中心药物警戒等，这可能使得人力成本高于现场监查，给远程监查的实施带来一定的挑战。

4.5 大部分中心和研究者缺乏对智能化临床研究相关法规的了解

新版GCP 中，临床试验中研究者和试验机构的责任略有加大，因此研究中心和研究者对智能化临床研究的认识以及对相关法规的理解至关重要。作为临床研究的重要组成人员和临床试验的实际执行者，研究中心和研究者应该是了解智能化临床研究的第一梯队人员。但是，国内研究中心资源配置不均衡，研究者经验水平不一，对于智能化临床研究这一尚未应用于全国的新型研究模式，大多数研究者仅听说过概念，仅少数中心和研究者能正确理解智能化临床研究具体实践。

5.1 完善我国智能化临床研究法规体系

近年来，随着人工智能浪潮的兴起，自动化、电子化的科学技术逐步应用于各行各业，为人们的生活带来了翻天覆地的变化。但是，人工智能在关乎人类生命健康的医疗行业却发展迟缓，尤其是临床试验领域，国内相当一部分机构还停留在“现场化”“纸质化”“手工化”的层面，这一现象产生的原因除医疗机构水平参差不齐外，还与我国医药法规体系不完善有关。智能化临床研究是改善临床试验质量和受试者依从性的良好实践，但通过对中美法规环境的对比分析可见，我国在智能化临床研究方面的法律规范依然亟待完善。尽管相关概念在国内逐步普及，智能化临床研究也得到药政部门一定的认可与支持，但从无到有建立科学完善的法规体系仍任重而道远。历经数年，欧美国家智能化临床研究法规日益完善，值得我国借鉴参考，希望药政部门以此为基础，结合我国国情，从一体化研究..、电子化知情同意、DTP、远程监查、家庭护士等不同视角建立一套符合我国临床实践的智能化临床研究法规指南，提高指南的系统性、针对性和可操作性，为临床试验行业智能化发展提供科学有效的指导。

5.2 加大力度增强临床研究智能化意识及法规..

研究者是临床试验的具体实施者， 也是法律规范的直接践行者。研究者对于智能化临床研究的认知程度， 关系到我国发展智能化临床研究顺利与否。COVID-19 疫情期间，多家医院转为线上工作，远程智能化临床研究日益受到广大研究者的关注。但是，大多数研究者还对智能化临床研究缺乏系统、全面深入的理解，尤其是在具体实践操作方面缺少清晰的认知，如电子化知情同意如何进行，如何保证受试者充分知情，医院信息系统向临床监查员开放后远程监查如何开展，DTP 药品仓库是什么，如何通过药品仓库给受试者分配试验药物。由于智能化临床研究是近年来临床试验领域的新理念，且在许多实施层面与传统临床试验不同，因此，若没有系统专业的..，对于医院诊疗工作本就十分繁忙的研究者来说，很难在短时间内接受这种新模式。建议参考FDA 的做法，由药品监管部门规划专项资金，组织专家或者委托有经验的第三方机构开展智能化临床研究的课程..或多方研讨会；可以通过“互联网+ ..”的方式，将..课程公布到互联网，供有需要的研究者和其他业内人员随时查看学习。

5.3 积极开发智能化临床研究应用..

针对临床研究智能化发展，2018 年美国FDA 发布了MyStudies 应用程序，允许申办者利用MyStudies 从患者端收集真实世界数据，如电子病例系统、疾病..系统和可穿戴设备等。申办者也可基于MyStudies 开发更多的功能，如管理问卷、电子化患者报告结局（ePRO）、症状评分和患者报告等。新冠肺炎疫情爆发后，FDA 也于2020 年5 月29 日更新了该应用软件，使软件对研究者免费开放，便于研究者通过MyStudies 在线完成电子知情同意过程^[15]。建议我国药政部门组织行业协会、申办方企业和合同研究组织（CRO）公司的相关专家深入研究智能化临床研究实施的各种操作过程，评估影响试验质量的各种潜在风险，探索建立智能化临床研究操作..，开发相关的应用软件，以便推广和应用智能化临床研究。

我国智能化临床研究起步较晚，相关的法规体系尚未完善，但随着我国越来越多地参与国际多中心临床试验，以及药品监管部门日益重视临床研究，相信智能化临床研究会在我国逐步实施，并形成符合我国国情的法律法规体系。新冠肺炎疫情期间CDE 发布的《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》已经展现出政府部门对于智能化临床研究积极的态度，通过不断探索和发展相关法规体系，我国一定能走出智能化临床研究法规建设的可行之路。

吴瑶，硕士研究生在读，中国药科大学。专业方向：临床药学

马延，公共管理硕士，艾昆纬医药科技（上海）有限公司，临床运营部项目管理总监。专业方向：临床研究项目运营和管理

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