CAR-T治疗实体瘤频频失败，未来何去何从？

实体瘤CAR-T临床事故一览

数据来源：Poseida Therapeutics

（2）TmPSMA01 CAR-T是一款由Tmunity研发的靶向PSMA的CAR-T产品。Tmunity是由被誉为“CAR-T之父”的Carl June教授和Oz Azam博士创办的一家位于美国费城的生物治疗公司。TmPSMA01 CAR-T是公司利用病人的自体细胞进行工程化改造的CAR-T产品，同时利用TGF-β阻断与癌症有关的关键检查点，从而实现治疗实体肿瘤所需的持久性。Ⅰ期临床共纳入24名患者，其中2名患者大脑中细胞因子升高明显，引发了严重的炎症反应并诱发了严重的神经毒性综合症，患者最终死亡。

实际上，对于CAR-T细胞为何能够穿透血脑屏障，诱发严重的ICANs，斯坦福大学在《Cell》上发表的一篇文献指出，CAR-T治疗引起的细胞因子释放综合征会引起血脑屏障完整性的破坏，CAR-T细胞得以突破血脑屏障，当大脑中的细胞高表达相关膜蛋白时（如CD19），则会遭到携带靶蛋白配体CAR-T细胞的攻击，导致血脑屏障的进一步损坏，当大量CAR-T进入中枢神经系统时，最终造成严重的神经毒性。

数据来源：Tmunity

数据来源：Atara Biotherapeutics

提升实体瘤CAR-T安全性的路径 

对于药物而言，疗效和安全性永远在天平两端互博。疗效显著的药物往往伴随着较高的临床风险，而安全性的提升却总是以牺牲疗效作为代价。CAR-T细胞疗法的一大显著优势在于能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，不需要抗原递呈，靶向性克服免疫逃逸，因此疗效十分显著，目前多款靶向BCMA的CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤均实现超过90%的客观缓解率。

但在如此显著疗效的背后，却常常伴随着巨大的风险，包括频发的三级及以上细胞因子释放综合症和神经毒性。而对于实体瘤而言，由于靶标特异性的不足，或引起更为严重的脱靶毒性。有研究表明诸如GPC3、PSMA、MSLN等常见实体瘤靶点也会在正常组织中表达，如MSLN在胸膜、心包和腹膜的间皮细胞中表达。尽管这些靶点在正常组织中常表现为低表达，但是提升了潜在的脱靶毒性，使治疗的窗口进一步收窄。

因此，针对实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达，在正常组织中也有表达的问题，提高CAR-T细胞的识别特异性或是降低脱靶毒性的关键。美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究员正在设计一种全新的CAR-T细胞，这类CAR-T细胞首先会识别癌细胞表面高标的EGFRvlll，然后再识别EphA2或IL13Rα2，最后再消灭EGFRvlll、EphA2及IL13Rα2均表达的癌细胞。这一理念实际上与双抗乃至多抗类似，尽管EphA2或IL13Rα2同样会在部分健康细胞表面表达，但多靶点的组合有望进一步提升特异性，降低脱靶毒性。

小结

CAR-T疗法自上市以来，赞誉与否定的争论便从未停止。一方面，超高的客观缓解率数据令人印象深刻，但另一方面，潜在的安全性风险令人不寒而栗。对于实体瘤适应症的CAR-T产品，目前市场依然一片空白，诸多企业相继布局了靶向MSLN、PSMA、NKG2DL的CAR-T产品，但近年来受试者死亡的案例频频发生，令投资人对这一赛道未来的发展前景感到担忧。究其原因，或在于实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达，在正常组织中也有表达，由此提升了治疗的脱靶毒性风险。一些研究院所和企业开始设计新型CAR-T产品，通过多靶点的组合提升特异性，有望降低脱靶毒性。衷心希望这类产品研发顺利，为晚期实体瘤患者提供更多的用药选择。