报道 | 3月31日，临床科研培.——杜昕教授：随机对照试验的终点选择

*仅供医学专业人士参考

杜昕教授在上期课程中解读了临床研究过程中的四要素：PICO，在本期课程中，杜教授就PICO中最重要的元素——O（Outcome）,也就是随机对照试验的终点选择，作了精彩的解读。

图1

杜昕教授讲道，随机对照试验的终点设定，首要原则是明确研究的终点事件是否对患者而言是重要的，其次是明确对患者的临床意义。如果研究终点对于患者和医生均无明确意义，一般称之为“不是以患者为中心的研究终点”。在进行临床研究时，最重要的一个原则是选择“以患者为中心的研究终点”，对患者更具有指导意义。例如，针对心衰患者的临床研究，患者经过治疗后，生存时间能否延长、住院次数是否减少、住院间隔时间能否延长、6分钟步行距离变化等都是有意义的临床终点。临床试验中最重要的是监测对患者非常重要的终点指标，只观察间接指标是远远不够的（例如早搏次数就是常用的替代终点），同时，还必须观察替代终点和临床终点之间的相关性。

进行随机对照试验的第三项原则是，一个临床试验的终点必须包括这个试验涉及到的各个方面的终点。例如，应用化疗药物治疗癌症的临床研究，不仅要关注外科治疗延长患者的长期存活率这项重要的临床终点，还需报告围手术期的风险。需要关注化疗药物延长寿命的效果，但也需要报告化疗药物对患者生活质量的影响。在进行临床研究时，需要充分了解、全面考虑临床干预的各方面影响。

图2

杜教授接着讲道，临床终点的选择主要分为两大类：第一类是“数人数”，即计算5年患者存活率，这是通过患者人数来计算的比值，没有考虑到患者的疾病进展过程，如图2中，可观察到主动脉夹层（A）和肺癌（B）的死亡率变化存在明显的差异；第二类是“测量（measurement）”,例如测量患者的血压、早搏次数、胆固醇水平等基础的生理指标，从而得到一个连续的变量。患者的住院时间也是一种可测量的指标，例如心衰患者出院后，可能间隔3个月、2个月、1.5个月或20天后再次住院，从出院到发生第一次心血管事件的时间称为“Time-to-event”数据，可以提供更多的信息。在进行临床研究时，需要厘清临床终点的选择方式。

图3

在临床研究中，需要积攒足够的终点事件，才能保证这项研究具有足够的临床意义。这就要求Ⅱ类错误足够少，需要增加样本量，或选择多个终点复合在一起，减少发生Ⅱ类错误的可能性。较为常见的心血管复合终点事件是心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗，对于患者而言，这些终点事件的严重性和重要性较相似。选择复合终点的前提是，复合终点的各个成分之间的重要性要具有相似的重要程度。另外，这个研究中的干预对复合终点的各个成分影响是相似的。如图3（左）中，研究干预对患者的死亡风险降低的幅度以及非致死性卒中、非致死性心梗的降低幅度是非常接近的，这种情况下，将这几个终点事件组成复合终点是可行的。但图3（右）中，可观察到干预措施对几个临床终点的影响差异较大，且干预措施对各个终点降低的幅度也不同，这种情况是不适合将各个终点事件组成复合终点的。此外，心血管死亡是必须要考虑到的一个问题，需要作为复合终点的成分之一。

图4

之后，杜昕教授以针对Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的一项临床研究为例，做了更为细致的解读。由图4可知，该研究将心血管死亡、心肌梗死、顽固型心绞痛等设置为复合终点，但复合终点的各个成分的影响是不同的，这项研究中干预措施的获益主要来源于对顽固型心绞痛这项研究终点的影响，但结合对单个终点的影响来看，该药对死亡的影响非常轻微，荟萃分析也未发现该药对死亡的影响。因此，尽管在临床复合终点的观察中发现了药物的获益，但还需要明确报告获益体现在哪个成分，特别是对心血管死亡和心肌梗死的影响。

图5

杜教授接着讲道，临床研究中如果p＜0.05，代表研究中的Ⅰ类错误可接受。以CRPRICORN研究为例，主要终点是全因死亡率，但在研究进展到中期时，数据安全..发现虽然入选人群是心功能较差的患者，但患者相对健康，终点事件和预期相差较多，就会导致Ⅱ类错误的发生可能性增大，也就是出现假阴性结果的概率增大。因此，在指导..的建议下，研究终点更改为复合终点：全因死亡率或心血管住院，p＜0.045，全因死亡率的终点，P＜0.005。研究结果为：全因死亡率，p=0.03；新的复合终点，p=0.30，均未得到显著性结果。假设未修改研究终点，可得到阳性结果，而在修改研究终点后，不能得到阳性结果，这符合终点事件过程中的稀释效应，这提示在研究终点选择时，要避开对研究影响较小的事件。

图6

但是，在选择复合终点时，也需注意，并非复合的终点数越多越好。以一项降糖药物吡格列酮治疗2型糖尿病的研究为例，相比安慰剂，吡格列酮所致的死亡、非致死性心肌梗死、卒中等事件发生率均更低，研究结论倾向于吡格列酮能带来获益效果。但组成复合终点后，p=0.08，未得到阳性结果，与单个终点所得出的结论不一致。因此，并非复合的终点越多越好，且要避免加入过多可能不会受到干预措施影响的因素，这可能会稀释原本的研究结果。

图7

图8

在上文中讲道，在复合终点的选择上，要把单个终点赋予相同的权重，但理论而言，这是不公平的，如心肌梗死和死亡虽然都很严重，但严重程度仍有一定的差距。针对这个问题，杜教授介绍了一种统计方法：胜率（win ratio）。这种方法将治疗组的每一个病人和对照组的每一个病人进行比较，比较对总数为N，N=Nt×Nc，胜率=T赢/T输。大多数的心衰研究，关于time to first event的疑问，都是从入选到发生第一个事件来做选择，心血管死亡对研究终点事件的影响大约为三分之二。如图8B中关于ARNI治疗心衰的一项研究，可观察到ARNI对心血管死亡和心衰住院的影响是类似的，获益的幅度相近，但随着时间的延长，胜率（图A）是稳定的。但地高辛治疗心衰的研究中（图8D），可观察到地高辛对死亡率没有影响，对心衰再住院的影响更大，将心血管死亡对临床终点的重要影响考虑在内，可发现初始胜率是比较高的，但随着时间的延长，胜率逐渐接近1，也就无法体现地高辛治疗心衰的优势。通过胜率来反映药物的治疗效果，可能会更加客观地反映具体的区别。

关于随机对照试验的终点选择问题，杜昕教授娓娓道来，由浅入深，在这场讲座中做了十分详尽的解读，带领观众温故而知新，令与会人员获益匪浅。临床科研是一个宏大的课题，需要更多的学习与交流。欢迎更多的学者参与到后续的讲座中，共同学习临床科研的相关知识！

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