PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗一线治疗晚期NSCLC PD-L1表达≥50% 患者，哪一项是最优策略？

晚期驱动基因阴性NSCLC患者治疗策略的选择受PD-L1表达的影响，当 PD-L1表达≥50%时，可以选择免疫联合化疗和免疫单药治疗两种治疗方式。虽然两种治疗方式均显示出其优于化疗的疗效，且免疫单抗安全性顾虑更小。然而，通过分析和比较两种策略的生存曲线，发现了早期无进展生存率方面的显著差异，对比免疫联合化疗，免疫单药在治疗开始后3个月和6个月，由于早期疾病进展导致的患者损失不可忽视。本文深入的分析在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，两种治疗方式的异同。

目前驱动基因阴性PD-L1高表达晚期NSCLC患者的治疗策略，基于KEYNOTE024, KEYNOTE042的研究， 帕博利珠单抗单药已经变成晚期NSCLC患者PD-L1≥50%的标准治疗；而基于KEYNOTE189和KEYNOTE407研究，帕博利珠单抗与化疗联合治疗，无需考虑PD-L1表达，也已经证明其有效性。基于试验交叉比较，针对PD-L1高表达的患者（肿瘤细胞表达≥50％），帕博利珠单抗单药治疗与其联合化疗方案相比，在总生存期和无疾病生存期方面均证明了具有相似的临床获益。

尽管两种治疗策略均取得了令人鼓舞的结果，但对于PD-L1表达≥50％的NSCLC患者，免疫联合化疗的组合是否真的优于单独免疫治疗仍存在疑问，而且目前尚无关于这两种策略比较的研究。因此，通过交叉试验比较来回答这个问题。

为了评估和量化视觉差异，使用WebPlotDigitizer 4.3版本分析了每个研究的Kaplan-Meyer曲线，以评估3个月和6个月的PFS率（如下图）。

在3个月和6个月的PFS率方面，pembrolizumab单药治疗和化疗（CT）曲线之间没有显著差异 （3个月PFS率：pembrolizumab ≃70％，CT≃68-82％）；（6个月PFS率：pembrolizumab≃55-62％，CT的≃50-58％相比）（图1A和B）。就早期PFS率而言，尤其是在3个月时，在某些特定的患者中CT似乎可以提供比pembrolizumab单药治疗更高的获益。

但是，当将CT添加到pembrolizumab中时，这些患者的早期结局似乎发生了巨大变化。实际上，pembrolizumab联合CT和单独使用CT之间在早期PFS率方面的差异似乎变得明显，有利于联合策略。（3个月PFS率：pembrolizumab联合CT≃86-87％与CT≃59-73％）；（ 6个月PFS率：联合使用≃67–75％，CT ≃23-39％）（图1C和D）。

这些分析表明，在ICI中增加CT可以在相当一部分患者（20％或更多）中预防早期疾病进展。

IO单药治疗对比联合治疗早期PFS获益的差距不仅限于pembrolizumab的临床研究。EMPOWER Lung 1，CheckMate 227和IMpower110试验分别评估了cemiplimab，nivolumab和atezolizumab单药治疗对比标准CT一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者，表明免疫单药组和CT组在早期PFS率方面结果相似，再次质疑免疫单药治疗与化疗相比的早期获益（如图2）。

Cemiplimab单药治疗显示3个月和6个月的PFS率估计值分别为≃71％和≃57％，这似乎与CT所获得的结果相当（3个月PFS率≃75％；6个月PFS率≃48％）（如图2A）。

在PD-L1表达≥50％的亚人群中，CheckMate 227的nivolumab单药治疗臂在3个月和6个月的PFS率估计分别为60％和49％，与之相对应， CT分别约为76％和43％（如图2B）。

在IMpower110的TC3或IC3（PD-L1表达在≥50％的肿瘤细胞或≥10％的免疫细胞）亚组中，估计atezolizumab组的3个月PFS率为82％与CT相比为85％，而atezolizumab组估计6个月的PFS率为76％，而CT则约为70％（如图2C）。

在ORIENT11的sintilimab联合CT组和单独CT组比较；在3个月时估计的PFS率分别为≃92％和≃72％，以及在6个月时分别约≃75％和≃44％。与pembrolizuma的联合化疗治疗方式得到的结果相似，两种策略之间的计算差距约为20％（如图2D）。

在驱动基因阴性PD-L1表达≥50%的NSCLC患者中，免疫联合化疗和免疫单药治疗的中位PFS及其相比化疗疾病进展风险降低比率均显示出相当的结果。然而，即使无法精确量化，在3个月和6个月时的估计PFS率之间也存在明显差距，而这是一个不可忽视的患者数量（约20％），这部分患者在免疫单药治疗初期快速进展。

总之，在没有随机临床研究直接比较免疫单药治疗与免疫联合化疗治疗的情况下，通过分析现有试验中PD-L1表达≥ 50％人群的疗效结果，对比免疫单药，免疫联合的优势主要表现在肿瘤缓解率的改善和早期治疗失败率的降低。因此，对于有症状疾病，高肿瘤负担或预期并担心疾病会快速发展的肿瘤患者，可能首选联合策略，这些因素独立于PD-L1表达（包括≥50％）。

因此，我们认为，由于晚期驱动基因阴性NSCLC患者极大的异质性，仅考虑将PD-L1表达的临界值≥50％来选择一线治疗的最佳策略并不合适，并且PD-L1表达对于治疗的预测价值较弱。