CAR-T联合溶瘤病毒, 最前沿的抗癌技术, 可能碰撞出无限的抗癌可能！


近些年来，癌症的免疫治疗大幅发展，CTLA-4联合PD-1、CAR-T联合PD-1、PD-1联合Lag-3等不同的免疫治疗方法组合也屡见不鲜。近日，梅奥诊所的Richard G. Vile等人就开创了一种新的免疫治疗组合[1]。

他们将CAR-T和溶瘤病毒两种免疫治疗方法联合起来。溶瘤病毒可以通过CAR-T上的TCR激活CAR-T，而CAR-T也能把溶瘤病毒带到肿瘤之中，让溶瘤病毒更好的感染癌细胞。在动物试验中，CAR-T与溶瘤病毒的组合延长了黑色素瘤和颅内神经胶质瘤小鼠的寿命。

或许，溶瘤病毒和CAR-T能成为一对黄金搭档。


CAR-T是一种治疗癌症的细胞疗法，在T细胞上加载了人工构建的嵌合抗原受体（CAR），已摆脱TCR识别抗原时对MHC分子的依赖。CAR其实就是模仿TCR设计的，但在对抗原的敏感性、下有信号等方面与原版的TCR还是有很大差异[2]。

这就使得，CAR-T治疗依然存在种种缺陷。尤其是面对实体瘤时，癌细胞表面特异性抗原表达量较低，难以充分刺激CAR保持CAR-T细胞的增殖能力和持久性，肿瘤中的免疫抑制微环境也会诱导CAR-T细胞功能减退[3]。

不过，CAR-T细胞虽然被人为加载了CAR分子，但原版的TCR并没有被去除，依然可以通过刺激TCR来获得激活。此前的研究就发现，由EBV特异性T细胞生产的CAR-T，可以在患者体内产生更高的循环CAR-T细胞数量[4]。

如果把EBV换成一个专门感染癌细胞的溶瘤病毒，是不是能有一个更好的效果呢？而且，研究人员之前还发现，CAR-T可以搭载溶瘤病毒，将病毒送到癌细胞处，帮助其感染癌细胞。如果溶瘤病毒再反过来激活CAR-T，那岂不是一个绝佳的组合？


研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了靶向EGFR的CAR-T细胞与溶瘤病毒VSV-mIFNβ的组合。试验显示，溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠体内的增殖能力，脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T细胞数量都大幅提高。

在溶瘤病毒作用下，小鼠体内10%~20%的CD8+CAR-T都是同时靶向EGFR和溶瘤病毒的双特异性CAR-T（DS CAR-T）。而且相比于一般的CAR-T，这些DS CAR-T对癌细胞的杀伤能力更强。特别是靶抗原表达水平较低，一般CAR-T无法识别杀死的癌细胞，DS CAR-T依然能够有效杀死。

溶瘤病毒大幅提高脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T数量

研究人员还发现，如果按照先前研究中的方法，将溶瘤病毒搭载到CAR-T上，相比单独注射溶瘤病毒，可以进一步提高淋巴结中的CAR-T数量和对癌细胞的杀伤能力。

在小鼠试验中，使用搭载VSV-mIFNβ的CAR-T细胞，并在7天后再次静脉注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒，显著提高了黑色素瘤小鼠的生存期，7只小鼠有6只存活超60天。改用另一种溶瘤病毒——呼肠孤病毒，在黑色素瘤和脑干胶质瘤小鼠中也都获得了类似的效果。

使用搭载溶瘤病毒的CAR-T，并在7天后再次注射溶瘤病毒，大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期

论文作者Vile博士表示：“我们希望能够在一两年内将这一策略用于临床试验。通过在梅奥诊所进行此类试验，我们将有可能看到我们是否可以将CAR-T细胞疗法的功效进一步提高，用于不同类型的实体瘤的治疗。”


参考文献：
[1]. Evgin L, KottkeT, Tonne J, et al. Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR Tcells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Science TranslationalMedicine, 2022, 14(640): eabn2231.
[2]. Salter A I,Rajan A, Kennedy J J, et al. Comparative analysis of TCR and CAR signalinginforms CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function[J].Science Signaling, 2021, 14(697): eabe2606.
[3]. Wagner J,Wickman E, DeRenzo C, et al. CAR T cell therapy for solid tumors: bright futureor dark reality?[J]. Molecular therapy, 2020, 28(11): 2320-2339.
[4]. Pule M A,Savoldo B, Myers G D, et al. Virus-specific T cells engineered to coexpresstumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individualswith neuroblastoma[J]. Nature medicine, 2008, 14(11): 1264-1270.

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