多国出现不明原因急性重症肝炎，柳叶刀发文揭示真正病因！

2022-05-18 10:04:54

自4月5日英国首次向世卫组织通报苏格兰地区出现10例不明原因的儿童急性重症肝炎，之后英国、美国、以色列、..以及西班牙、丹麦、荷兰、瑞典等12个欧盟国家共报告了300多例病例。

截至5月初，已经有18名患儿进行肝移植治疗，5例以上病例死亡。

目前已经排除肝炎病毒感染、有毒物质接触或药物性肝炎的可能，然而有72%的英国病例检测出腺病毒阳性，对其中18名患儿进行腺病毒亚型分析，无一例外都是腺病毒41型。

2-4月是腺病毒流行的高峰期，儿童又是腺病毒易感人群，但是腺病毒41型感染患者通常表现为腹泻、呕吐和发烧，伴有呼吸道症状，几乎不会引起肝衰竭的发生。

不仅如此，在美国阿拉巴马州的病例中，腺病毒仅在患儿的血液中被发现，在肝脏中并未检测到腺病毒的存在。

因此也有医学专家认为，腺病毒感染并不是导致重症肝炎的直接原因，真正导致重症肝炎的凶手另有其人，腺病毒只是作为帮凶或者卷进风波的无辜者（正好赶上腺病毒流行高峰期）。

近期，来自英国伦敦帝国理工学院的儿童免疫学家Petter Brodin在《柳叶刀·胃肠病和肝病学》杂志发表其最新假设，提出新冠病毒超抗原或是导致儿童急性重症肝炎的真正原因。

新冠病毒与急性肝炎的关系

在新冠疫情期间，儿童感染者大都表现为无症状或轻度症状，只有一小部分儿童在感染新冠病毒1-2个月后出现了多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome, MIS），而MIS的合并症之一就是急性肝炎。

在2020年的一项单中心研究中，44名儿童在新冠感染后出现了多系统炎症综合征，其中19名患儿伴有急性肝炎症状，1例患儿出现肝衰竭。

值得注意的是，一半以上的MIS患儿，入院时核酸检测呈阴性（56.8%），而抗体检测呈阳性（92.3%），说明多系统炎症综合征的患者很可能曾经感染过新冠病毒，而不一定正处于新冠感染期间。

近期英国出现的不明原因急性肝炎儿童中，只有18%的患儿新冠核酸检测出阳性，进一步通过血清学检测才能明确这些儿童是否曾经感染过新冠病毒。

新冠病毒引起MIS的机制

SARS-CoV-2刺突蛋白（S）上存在着一段超抗原基序，与葡萄球菌肠毒素B超抗原的序列和结构高度相似。如果说普通抗原只能激活具有相应受体的T细胞，超抗原则能够广泛激活大量T细胞，产生炎症风暴，损伤多个器官，包括肝脏。

重症肝炎为何只在儿童中出现？

这个问题相当于在问为什么MIS在儿童中多见？前面也提到大部分儿童感染新冠病毒后症状轻微，在新冠疫情的第一年，英国每百万新冠死亡病例中只有大约2例是来自18岁以下的患者，但是新冠病毒导致的MIS却多见于儿童，而很少发生在成人身上。

一个很有趣的解释是能量分配权衡理论，说的是正处于生长阶段的儿童倾向于将更多能量投入到自身发育，如果病毒感染后会产生剧烈炎症反应、消耗大量能量的话，机体会选择与病毒共存，而不是立刻发动免疫反应攻击病毒。

在儿童感染新冠后的第34天，粪便中仍然能检测到新冠核酸片段（成人只有19天），如果新冠病毒持续存在于肠道中，源源不断释放超抗原，产生炎症反应，继而导致肠黏膜屏障受损，超抗原进入血液循环，引起MIS发生。

另一种解释是，一种在儿童中常见的病毒，能够与SARS-CoV-2超抗原协同作用，引起MIS，这个病毒就是腺病毒41型。

2005年的一篇研究在小鼠身上证明腺病毒感染会增强小鼠对葡萄球菌肠毒素B超抗原的敏感性，导致小鼠肝衰竭、死亡。如果一个儿童感染了腺病毒后再感染新冠病毒，或者是体内长期存在新冠病毒，理论上是可能发生MIS，产生重症肝炎的。

如何验证新冠病毒超抗原引起重症肝炎

Petter Brodin建议对这些重症肝炎儿童进行粪便新冠病毒检测，以及检测患儿体内是否存在与超抗原激活一致的T细胞受体偏斜和IFN-γ的上调。

如果新冠病毒超抗原引起重症肝炎的假设成立，通过类固醇和免疫球蛋白或其他免疫调节治疗，或能挽救这些重症肝炎患儿。

参考资料

1.Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens [published online ahead of print, 2022 May 13]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2

2.Brodin P. SARS-CoV-2 infections in children: Understanding diverse outcomes. Immunity. 2022;55(2):201-209. doi:10.1016/j.immuni.2022.01.014

3.Cantor A, Miller J, Zachariah P, DaSilva B, Margolis K, Martinez M. Acute Hepatitis Is a Prominent Presentation of the Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: A Single-Center Report. Hepatology. 2020;72(5):1522-1527. doi:10.1002/hep.31526

4.Yarovinsky TO, Mohning MP, Bradford MA, Monick MM, Hunninghake GW. Increased sensitivity to staphylococcal enterotoxin B following adenoviral infection. Infect Immun. 2005;73(6):3375-3384. doi:10.1128/IAI.73.6.3375-3384.2005

5.Cheng MH, Zhang S, Porritt RA, et al. Superantigenic character of an insert unique to SARS-CoV-2 spike supported by skewed TCR repertoire in patients with hyperinflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(41):25254-25262. doi:10.1073/pnas.2010722117

‍撰文 | 四五七

编辑 | Swagpp

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