肿瘤微环境与葡萄糖代谢

肿瘤组织细胞即使在有氧情况下也不利用线粒体氧化磷酸化产能，其表现出活跃的有氧糖酵解现象，即有氧糖酵解(Warburg效应)。肿瘤细胞的葡萄糖代谢途径被重新编辑，快速提供ATP及谷氨酰胺、丝氨酸、精氨酸、脂肪酸和脂类物质促自身增殖，即葡萄糖代谢重编程，Warburg效应是其最显著的表型。肿瘤细胞获取能量的方式发生了改变，其代谢方式也被重新编辑，肿瘤细胞的有氧糖酵解途径产生了大量的乳酸进而造成了乳酸堆积，制造出了有利于其自身异常生长、增殖及转移的能量及微环境。



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癌基因和抑癌基因可以通过多种机制影响肿瘤细胞的葡萄糖代谢



癌基因和抑癌基因可以通过多种机制影响肿瘤细胞的葡萄糖代谢，是导致肿瘤发生并驱动葡萄糖代谢重编程的首要因素。癌基因KRAS通过多种方式改变肿瘤细胞的代谢进程，包括增强肿瘤细胞的葡萄糖摄取和糖酵解过程，即使肿瘤组织中含有大量的氧气(Warburg效应)。KRAS基因对肿瘤代谢的影响能通过转录调控葡萄糖转运蛋白以及糖酵解酶来实现。这些癌基因或抑癌基因会导致癌细胞葡萄糖代谢变化，在癌症进展过程中起关键作用，靶向这些基因的药物研发为抑制肿瘤发生发展及治疗提供有效前景。

大量摄取葡萄糖会积聚糖酵解通路中其他中间代谢产物，糖酵解与磷酸戊糖途径的大幅增加，为细胞提供能量和电子。导致丙酮酸代谢和三羧酸(TCA)循环耦合电子传递受到抑制，而减少线粒体丙酮酸的利用，抑制活性氧ROS的产生，通过排除线粒体消耗丙酮酸，促进糖酵解，提高丙酮酸向乳酸转化的速度，进而促肿瘤的发展。


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肿瘤微环境(TME)的改变是驱动肿瘤代谢重编程的关键因素



TME是由细胞外基质、造血来源细胞(免疫细胞和炎性细胞)和间充质来源细胞(成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞)组成的复杂网络，肿瘤及其微环境之间的相互作用对肿瘤的发展至关重要。缺氧条件促进肿瘤血管生成，也促进乏氧诱导因子-1( HIF-1)诱导糖酵解发生。HIF-1参与非小细胞肺癌的血管生成，肿瘤组织中HIF-1和血管内皮生长因子（VEGF)表达水平显著高于癌旁正常机体组织。HIF-1调控糖代谢表现为上调糖酵解关键酶并同时抑制线粒体的生物合成。TME中低pH可显著促单核细胞来源的树突状细胞的分化，表现出减少葡萄糖消耗、上调线粒体呼吸基因和抑制mTORC1活性。因此，中和TME中的低pH值可能对提高肿瘤治疗疗效有重要影响。巨噬细胞通过分泌的细胞因子TGF-β进而增强了肿瘤血管形成和免疫抑制。由于肿瘤微环境的变化，巨噬细胞和髓样抑制细胞的促炎性活化增加肿瘤CD8+T细胞中干扰素-γ的表达，使髓样抑制细胞中的一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)缺失促进肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞的表型转变，从而促进了抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞糖酵解途径中代谢酶的活性及蛋白质表达水平显著上调，其中包括HK、6-磷酸果糖激酶-1(PFK)、PKM和乳酸脱氢酶(LDH)。肿瘤葡萄糖代谢的关键酶是肿瘤治疗的潜在靶点(如GLUT1、HK2、PFKFB3、PKM2等)，抑制其糖代谢酶的活性，将有利于抑制肿瘤的生长。



李苏宜 MD
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科技大学附属第一医院西区




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