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去年5月，安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获得美国FDA的加速批准，标志着打破KRAS“不可成药”性的重大突破。由于KRAS突变普遍存在于许多癌症种类当中，随着Lumakras的上市，医生与研究人员对于Lumakras与其他化疗药物或靶标疗法组合使用在癌症患者上的疗效也更加好奇。今日，安进公布了在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）与其他不同类型肿瘤患者身上，Lumakras与SHP2酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂组合治疗的临床1b试验结果，此次试验结果的公布也标志着KRAS抑制剂在癌症治疗上进入另一个重要阶段。完整数据将在今年8月召开的2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布。
Lumakras是一款靶向KRAS G12C突变体的不可逆抑制剂。目前在临床上已经证实此药物作为单药治疗带有KRAS G12C突变肿瘤的临床活性。在之前的CodeBreaK100临床1/2期试验当中，研究人员发现酪氨酸激酶受体的变异是造成患者对Lumakras产生抗性的常见机制，因此将Lumakras与上游的酪氨酸激酶受体抑制剂结合便成为具有潜力的组合疗法。SHP2是一款蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存。实验结果曾指出SHP2为带有KRAS突变的非小细胞肺癌肿瘤于体内生长时所必需。在异种移植的小鼠模型当中，Lumakras与SHP2抑制剂的组合治疗已被证实可增强抗肿瘤效力。这次所公布的CodeBreaK101剂量探索临床1b试验的主要目的，是检验Lumakras与在研小分子SHP2抑制剂RMC-4630组合治疗的安全性与疗效。直至2022年1月截止，总共有21位带有KRAS G12C突变的病患入组，其中包含11位非小细胞肺癌、6位结直肠癌与4位其他癌症患者。病患接受每天一次Lumakras（960毫克）治疗，并在每7天中的第1、2天或第1、4天，接受剂量为100、140或200毫克的RMC-4630治疗。这些病患之前曾经接受过中位2次（范围1-6）的其他线疗法，有10位病患（48%）曾经接受过KRAS G12C抑制剂的治疗（8位使用sotorasib，2位使用adagrasib）。试验的主要终点为药物的安全性与耐受性，次要终点为根据实体瘤临床疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）的客观缓解（OR）与药代动力学结果。
试验结果显示，在11位入组的非小细胞肺癌患者中，有3位（27%）达成确认部分缓解（PR），其中的2位病患在数据截止时仍持续呈现缓解，另外有7位病患（64%）达成疾病控制（disease control）。值得注意的是，4位未曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者，接受了两个最高剂量（140、200毫克）RMC-4630与Lumakras的组合治疗，在他们中间有3位（75%）达成确认部分缓解，有4位（100%）达成疾病控制。有1位曾经在接受Lumakras后发生疾病进展的NSCLC患者，在第24周时达成未被确认的部分缓解，但在第30周时出现疾病进展的情形。其他癌症方面，其中1位卵巢癌患者出现确认部分缓解，此患者的肿瘤负担有达81%的减少。另外在6位结直肠癌患者中，有5位达成疾病控制，包含其中1位患者有达26%肿瘤负担的减少。药代动力学的分析结果显示，Lumakras与RMC-4630的体内平均暴露时间与在单药治疗时所观察到的药物分布结果一致，没有观察到具临床意义的药物交互作用。剂量爬坡能够在病患没有产生4级或以上的治疗相关不良反应（TRAE）下完成。有71%的患者产生不同程度的不良反应，其中最常见的为外周与局部水肿（33%）、腹泻（29%）与疲劳（14%）。在6位患者（29%）身上出现3级不良反应。有2位病患由于治疗相关不良反应而停止RMC-4630治疗，另有1位患者则需同时停止Lumakras与RMC-4630的治疗。安进在摘要中认为，Lumakras与RMC-4630的组合疗法在实体瘤带有KRAS G12C突变的患者身上有良好的安全性与耐受性。此组合疗法有潜力治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，尤其是在对那些未曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者更是如此。剂量爬坡试验正在进行当中，以进一步确认此组合疗法分别在曾与未曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者身上的安全性与疗效。
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根据多家媒体的报道，对于今日安进在摘要中公布的数据，业内不少分析师和机构表示关注，并做出了相应的点评。Stifel投资公司认为在那些未曾接受过KRAS抑制剂治疗的患者中，有四分之三患者在接受最高剂量RMC-4630与Lumakras的组合疗法后达成部分缓解，而这其中的两位患者在数据截止时仍然呈现缓解，这样的结果是积极的。Stifel期待在完整试验数据公布时能够获知这些病患的追踪时间长度，并期待组合治疗的效果会较Lumakras的单药治疗来得高。根据临床1/2期试验分析，Lumakras单药疗法可在NSCLC患者身上达41%的客观缓解，且缓解持续时间达12.3个月（n=172）。Evercore ISI投资公司副总裁Jon Miller博士与资深管理主席Umer Raffat先生认为，此次试验的组合疗法呈现了部分临床效果，但由于病患群体异质性太高，且为单臂试验设计，这使得药物增量时，活性增加的检验变得相当困难。另外，行业媒体Endpoints指出在此试验的6位结直肠癌患者中并没有看见明显的缓解，这可能与Lumakras在作为结直肠癌患者单药治疗时疗效不佳有关。且当关注组合疗法在试验中所有非小细胞肺癌患者的疗效时（n=11），总体缓解率下降至仅有27%。总体来看，行业正在等待更多数据的出炉，来评估KRAS/SHP2组合疗法的效果与持久性。另一方面，在与SHP2抑制剂的组合治疗外，KRAS抑制剂与PD-1药物的组合疗效也备受关注。安进会在今年8月于WCLC会议上公布此部分的试验结果。Endpoints的新闻指出，这个试验结果将决定KRAS抑制剂是否能达到新的高度。
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最近一项对投资者所进行的调查显示，在即将来临的WCLC大会中，投资者主要关注的一个问题是组合疗法是否能比Lumakras单药治疗呈现更好疗效？考虑到Lumakras单药治疗在NSCLC患者上取得的41%的缓解率，产业期望组合疗法的效果能更为明显。譬如Cowen投资公司的资深生物科技产业分析师Yaron Werber博士期望看到在作为2线疗法时能有达40-50%的客观缓解，或作为1线疗法时有具55-60%以上客观缓解的疗效。投资者们关注的另一个问题是组合疗法带来的效果，是否足以弥补组合治疗伴随的不良反应。许多分析人员已经注意到一项由妙佑医疗国际（Mayo Clinic）研究人员对Lumakras使用的真实世界数据分析，这些数据来自已经使用免疫检查点药物的患者。分析显示，在32位病患当中，有31%出现3级或以上的肝脏毒性反应。关键的是，病患的反应似乎与Lumakras的施与时间高度相关。那些出现肝脏毒性病患中，从免疫检查点抑制剂治疗到Lumakras治疗的中位时间为39天，而此数值在那些没有出现肝中毒的患者中为131天。上述的调查也表明，绝大部分的投资者（92%；n=44/48）期待看到关于肝脏毒性的清楚证据。
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除了安进之外，Mirati Therapeutics的在研KRAS G12C抑制剂adagrasib也是备受期待的药物之一。Mirati在2021年第三季度财报上公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法达到100%的疾病控制率（DCR）。这款创新疗法有望今年获批。随着各式KRAS抑制剂的开发与不同组合疗法试验的进行，让我们期待在不久的将来，看到KRAS抑制组合疗法更好的结果！参考资料：
[1] Li Bob T. et al., (2022) Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors [abstract]. 2022 World Conference on Lung Cancer; 2022 Aug 6-9 Vienna, Austria OA03.03
[2] Curtain-raiser data keep analysts on edge ahead of Amgen’s big Lumakras/PD-1 combo readout. Retrieved July 13, 2022 from http://endpts.com/curtain-raiser-data-keep-analysts-on-edge-ahead-of-amgens-big-lumakras-pd-1-combo-readout/
[3] Mainardi, Sara et al. (2018) SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nature medicine 24,7: 961-967. DOI:10.1038/s41591-018-0023-9
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