ROF 高峰论“道”①｜孙惠川教授：免疫治疗或将引领肝癌辅助治疗新变革



肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤类型之一，手术切除是治疗肝癌的重要方法。但是，肝癌的生物学特性决定了根治性切除术后仍存在较高的转移复发率，导致患者预后不佳。随着免疫治疗在中晚期肝癌领域取得了重要进展，肝癌领域免疫治疗探索不断前移，肝癌患者的辅助免疫治疗也越来越受到临床的重视。在7月9日罗氏肿瘤高峰论坛（Roche Oncology Forum，ROF）揭幕之际，医脉通特邀复旦大学附属中山医院孙惠川教授介绍肝癌辅助治疗现状与挑战，分享肝癌辅助免疫治疗理论基础，点评IMbrave050研究背景、设计及临床意义，展望免疫辅助治疗未来前景。

专家简介

孙惠川 教授

复旦大学肝癌研究所副所长

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员

中国微循环学会肝脏微循环专业.. 副主任委员

中国抗癌协会肿瘤转移..常委

中国医师协会肝癌专业..常委

中国医师协会肝脏外科学组秘书

上海市优秀学术带头人

上海市领军人才

国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017版、2019版、《原发性肝癌诊疗指南》2022版撰写专家..秘书长

术后肝癌患者深陷复发转移困境

辅助治疗存在巨大临床未满足需求


目前，根治性治疗是肝癌患者获得长期生存的最主要手段。肝癌的根治性治疗手段包括手术切除、肝移植和射频消融，并以手术切除为主。然而，术后复发率持续较高是中国肝癌临床治疗的一大难点。据报道，接受根治性手术切除的肝癌患者的5年复发率达40%-60%，5年生存率仅为50%-60%1。孙教授指出，近年来肝癌患者的术后生存率有所提高，这是由于复发后治疗方案疗效的提升，而非术后复发得以减少。因此，对于术后肝癌患者，预防及减少复发存在着巨大的尚未被满足的临床需求。另外，由樊嘉院士牵头、全国100余位专家制定的国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》对肝癌切除术的定义更为广泛，推荐早期至部分晚期患者接受根治性切除治疗2，这与国外指南显著不同。后者仅对极早期患者进行根治性切除推荐，理论上，早期患者手术切除后的复发率一定远低于中晚期患者。


图1 中国肝癌临床分期及治疗路径
 
近三四十年来，研究者进行了诸多术后辅助治疗方案的探索，包括化疗、介入治疗、免疫治疗、细胞治疗、干扰素治疗、维甲酸治疗、抗病毒治疗等。就目前而言，仅有中山医院周俭教授牵头完成的临床研究支持TACE介入治疗和东方肝胆外科医院周伟平教授、程树群教授完成的临床研究支持抗病毒治疗等几种术后辅助治疗方式在中国达成共识。研究者对免疫治疗、干扰素及中医药也进行了一定程度的探索。
 
在肝癌辅助靶向及免疫治疗领域，大型国际、多中心3期STORM研究旨在评估索拉非尼术后辅助治疗肝癌患者的疗效及安全性，该研究结果为阴性3。孙教授认为，STORM研究未达到预期结果原因有三。其一，索拉非尼本身并非一类强效抑制肝癌的药物；其二，研究入组的患者较为早期，而早期患者的复发率较低，因此治疗很难体现有效性；其三，索拉非尼的副反应相对较大，患者的依从性也较低。此外，一项小样本单臂研究使用纳武利尤单抗作为肝癌患者术后辅助治疗方案，该研究取得了不错的结果4。然而，单臂研究相对较难体现药物的有效性，由于入组患者差异性，并不能与其他研究直接进行对比。
 
刚刚结束的2022年ASCO年会报道了一项中国《肝细胞癌术后辅助药物治疗临床现状：一项肝胆外科医生调研》的研究结果5。结果表明，大部分医生选择经动脉化疗栓塞（TACE）作为主要术后辅助治疗，靶向药物联合免疫治疗也常被使用。患者术后辅助药物治疗前，医生考量的主要是疾病因素、经济因素及药物安全性。因此，不难发现肝癌术后辅助治疗存在巨大的未被满足的临床需求。
 
目前，肝癌患者并无术后辅助标准治疗。孙教授表示，临床上，对于未进入临床试验的患者，一般选择介入治疗作为高危患者术后辅助治疗方案。如若符合临床试验纳入标准，那么患者可进入靶向单药、免疫单药或靶向联合免疫辅助治疗的临床试验。此外，如果患者可以接受术后使用靶向或免疫等治疗，那么临床医生也会在患者充分知情的情况下对患者进行术后辅助治疗，目前已有多项大型3期研究已在进行中。 

破局解困，肝癌免疫辅助治疗前景无限


肿瘤微环境中，肿瘤免疫逃逸与PD-1/PD-L1和T淋巴细胞的作用相关。PD-L1常在肿瘤细胞上过表达，通过与活化T淋巴细胞上的PD-1受体结合，发挥抑制细胞毒性T淋巴细胞的作用，从而使标记PD-L1的肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T淋巴细胞的抗肿瘤效应。
 
孙教授表示，以PD-1/PD-L1抗体为主的免疫治疗应该为术后辅助治疗的优势之选。就安全性及依从性而言，免疫治疗总体不良反应发生率较低，患者耐受性较好。从机制上出发，大多数肝癌患者的肝脏免疫微环境出现了一定程度的问题，致使肝脏免疫微环境不足以抑制肿瘤细胞的发生与发展。手术后，肝癌患者免疫力会明显下降，致使肝癌患者处于免疫抑制状态，从而加速肿瘤进展。此外，肝脏具有免疫耐受性，它的免疫能力相对低于其他器官。因此，如果术后应用免疫辅助治疗可能会重新激发肝癌患者的抗肿瘤免疫，有助于预防患者术后复发。总而言之，免疫治疗能否降低肝癌术后复发率最终还需要通过大型随机对照研究进行验证。 

实践与理论结合，IMbrave050“敢为人先”

开启肝癌辅助治疗探索新征程


此前，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”疗法）在晚期肝癌一线治疗中的应用已由IMbrave150研究得到证实。孙教授指出，IMbrave150研究结果显示6-8，在晚期肝癌中，“T+A”组的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均较此前标准疗法有显著提升。值得注意的是，“T+A”还可改善肝细胞癌（HCC）患者的生活质量，“T+A”由此实现了对此前标准疗法的全面超越。基于IMbrave150研究的阳性结果，研究者开展了“T+A”术后辅助治疗肝癌患者的IMbrave050研究。
 
图2 IMbrave150研究全球人群OS及PFS结果
 
图3 IMbrave150研究中国人群OS结果
 
图4 IMbrave150研究生活质量结局
 
另外，理论上使用PD-L1和VEGF双重阻断可克服微环境诱导的耐药机制，增强抗肿瘤免疫并防止肝癌复发。孙教授强调，肝癌术后辅助治疗的选择必须重点关注对患者的生活质量的影响，手术后患者大概率可以达到治愈，理应具有良好的生活质量。如果术后辅助治疗的不良反应较多，那么这种治疗方式势必让患者唯恐避之不及。而“T+A”方案的耐受性好，对患者生活质量的影响相对可控，是一个优秀的联合治疗方案。 

IMbrave050设计独树一帜

“T+A”或将成肝癌辅助治疗的“一代楷模”


孙教授介绍，IMbrave050研究具有许多亮点。例如，它延用了标准的研究设计，使用“T+A”与现有标准治疗进行对照。IMbrave050研究的分层因素包括辅助TACE，没有回避中外肝癌医生的差异。患者术后可以由研究者选择应用一次辅助TACE，更符合中国的临床实践。分层分析可避免介入治疗的影响，更为科学，能得到患者与临床医生的认可。
 
IMbrave050研究不仅关注无复发生存期，还关注患者生活质量等临床结局。如果该实验获得成功，“T+A”将有望在全球范围内掀起肝癌术后辅助治疗的变革，填补术后辅助治疗空白并成为该领域的标准方案，惠及更多肝癌患者。因此，IMbrave050研究的结果非常值得期待。 

图5 IMbrave050研究设计 

肝癌辅助免疫尽显繁荣之势

未来探索道阻且长


肝癌辅助治疗领域已开展了多项免疫治疗相关的3期研究，但探索之路仍然任重道远。

图6 肝癌辅助免疫治疗研究一览
 
孙教授表示，目前有一些特征及指标可作为患者术后复发的预测因素，但其精确度尚有欠缺，期待未来有更精准的方法来捕获术后高复发风险的患者，真正实现个体化治疗。除此以外，未来还需要探索更精准的分子检测方法，以提示患者疾病进展状况及危险程度，从而指导患者选择最佳的术后辅助治疗时间。最后，联合治疗模式也是未来探索的重要方向，期待后续成熟的研究数据为临床决策提供更有价值的参考。


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参考文献
1. Lim K C, Chow P K H, Allen J C, et al. Systematic review of outcomes of liver resection for early hepatocellular carcinoma within the Milan criteria[J]. Journal of British Surgery, 2012, 99(12): 1622-1629.
2. 国家卫生健康..《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》
3. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The lancet oncology, 2015, 16(13): 1344-1354.
4. Masatoshi Kudo, et al. 2022 ASCO GI Abs 416.
5. Hui-Chuan Sun, et al. 2022 ASCO Abs e16127.
6. Toh et al. Atezolizumab + bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): results from the global and China enrolment phases of IMbrave150 APASL 2020
7. Galle P, et al. 2020 ASCO GI Abs 476.
8. Qin S,et al.2020 EASL Abs OP02-02.

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