2022年2月注射用维拉苷酶α在中国商业上市，打破了过去中国戈谢病特异性治疗药物单一的局面，为我国戈谢病患者带来了新的选择与希望。它在治疗方面有何优势？我们一起探索下。戈谢病是一种溶酶体贮积症，其发病机制是由于溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器的巨噬细胞中贮积，导致多器官受累[1,2]。酶替代治疗（ERT）可特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，该治疗为对因治疗，是戈谢病的标准治疗方案[1]。
维拉苷酶α是一款在人细胞系中生产的戈谢病ERT新药，被国家药品监督管理局遴选入第一批《临床急需境外新药名单》，2021年在中国获批上市。那么，维拉苷酶α有何优势，治疗效果究竟怎样呢？今天我们从分子结构、临床证据方面依次看看。
维拉苷酶α在人细胞系中生产，分子结构更接近人类葡萄糖脑苷脂酶，内化速率快。与其他同类ERT产品不同，维拉苷酶α通过基因激活技术，在人细胞系中生产，具有与人类葡萄糖脑苷脂酶完全相同的氨基酸序列[3,4]和一致的糖基化模式[5,6]。维拉苷酶α主要含有高甘露糖型聚糖，可通过吞噬靶细胞表面的甘露糖受体促进该酶内化。另外，维拉苷酶α可补充或替代β-葡萄糖脑苷脂酶，通过催化葡萄糖脑苷脂水解成葡萄糖和神经酰胺，减少葡萄糖脑苷脂的贮积，以治疗戈谢病[5]。
图1 维拉苷酶α的晶体结构
由于制造工艺上的差异，维拉苷酶α比另一款ERT产品伊米苷酶晶体结构中的高甘露糖型聚糖链更长，导致了二者对巨噬细胞甘露糖受体（如CD206或Endo180）亲和力的差异，从而造成了更高的内化速率。
图2 维拉苷酶α和伊米苷酶的聚糖结构。维拉苷酶α（上）和伊米苷酶（下）的主要N端连接的糖类结构以图形方式在沿蛋白质骨架的相对位置处显示
一项体外研究显示，人巨噬细胞对维拉苷酶α的吸收速率是伊米苷酶的2.5倍（图3）；这种细胞摄取差异可能使维拉苷酶α治疗在更短时间内改善临床参数，并且可能增加治疗效果。不过，维拉苷酶α和伊米苷酶的动力学参数（Km 和 Vmax）和比活性相似[3]。
图3 维拉苷酶α和伊米苷酶内化至分化的巨噬细胞的速率对比。横坐标表示葡萄糖脑苷脂酶的剂量（μg/ml）；纵坐标表示针对细胞蛋白质浓度和孵育时间的荧光数据归一化（RFU/μg/h）
初治患者：维拉苷酶α治疗可实现早期应答，高效达标，助力实现“正常化”治疗目标。一项为期9个月的开放标签、单中心025研究显示：维拉苷酶α（60 U/kg，每2周1次）治疗3个月时，Ⅰ型戈谢病患者的血红蛋白浓度和血小板计数较基线有统计学意义的改善；6个月时，患者的肝脏和脾脏体积较基线有统计学意义和临床意义上的改善（图4）[7]。这表明，维拉苷酶α治疗早期即可改善戈谢病患者临床参数。
图4 025研究中血红蛋白浓度（A）、血小板计数（B）、肝脏体积（C）和脾脏体积（D）的平均百分比变化。在9个月时，患者的血红蛋白浓度（+19.2%）、血小板计数（+67.6%）、正常肝脏体积（-18.2%）和正常脾脏体积（-49.5%）均较基线显著改善（P<0.003）[7]一项III期扩展044研究的事后分析纳入39例Ⅰ型戈谢病初治患者，患者接受维拉苷酶α 60 U/kg，每2周1次的治疗（该剂量至少给予1年，之后允许减量），研究从治疗目标实现和疾病参数正常化方面评估了维拉苷酶α的疗效。结果显示，维拉苷酶α治疗4年后，所有患者（100%）达到了血小板减少症和脾肿大的治疗目标，95%患者达到了贫血治疗目标，94%患者达到了肝肿大治疗目标，87%成人患者的腰椎骨密度（BMD）改善，达到了BMD目标；治疗3年时，所有儿童患者（≤19岁）的身高均高于世界卫生组织生长参考数据第五百分位，达到了线性生长治疗目标[8]。值得注意的是，戈谢病治疗目标是基于..研究数据于2004年提出的，其并没有要求达到理想的结果（理想情况下的治疗目标应是所有异常临床参数正常化）。2018年欧洲戈谢病专家协作组（EWGGD）一致认为，在贫血、出血倾向、骨肝脾受累和肺部并发症方向，医生应致力于（接近）恢复正常值、预防并发症、消除或减轻体征和症状[9]。
044研究的事后分析纳入了39例Ⅰ型戈谢病初治患者（其中8例儿童，31例成人），研究显示维拉苷酶α治疗4年时，86%患者的血红蛋白浓度已达到正常化水平，60%患者的血小板计数已正常化，67%患者的脾体积已正常化，58%患者的肝体积已正常化（图5），53%成人患者的腰椎BMD也已正常化[8]。
图5 基线、治疗1年及4年时临床参数正常化的患者比例
转换患者：从伊米苷酶换药至维拉苷酶α后，关键临床参数保持稳定，部分患者可见“加强效应（booster-effect）”，即疗效参数进一步改善。另一项044扩展研究中纳入34名完成III期034研究，既往接受稳定剂量伊米苷酶治疗，转换为维拉苷酶α治疗的患者（Switch population）；034研究中，患者在接受末剂伊米苷酶后的14~30 天，以既往伊米苷酶相同剂量（15~60 U/kg），接受第一剂维拉苷酶α治疗（没有洗脱期）[10]；扩展研究中患者维持034研究中的剂量，基于治疗目标达成情况，允许剂量每12个月调整15U/kg，调整后的剂量范围在15U/kg~60U/kg。相较于基线水平，维拉苷酶α治疗24个月时患者的血红蛋白、血小板计数、脾脏和肝脏体积参数仍保持稳定；部分患者的血小板计数和脾脏体积有所改善，13例患者血小板计数增加＞20%，11例患者脾脏体积减少＞15%[11]。一项在以色列开展的维拉苷酶α早期使用项目（EAP）显示，既往接受伊米苷酶治疗（10~224 个月）转换为维拉苷酶α治疗（15~30 U/kg，每2周1次）是安全的，并且部分患者经维拉苷酶α治疗后有“加强效应（booster-effect）”，即疗效参数（血红蛋白水平、血小板计数、肝脏和脾脏体积指数）进一步改善。结果提示，如果伊米苷酶治疗后未能使患者的疾病临床参数达标，则可考虑换用维拉苷酶α[12]。
儿童患者：维拉苷酶αⅢ期扩展研究中纳入22例（23%）儿童患者（3-16岁）。研究证实维拉苷酶α在儿童中的有效性特征与成人相似。研究显示，儿童初治患者接受维拉苷酶α治疗2年可改善患者血液学和内脏指标、身高和骨龄，并可持续改善至5年（2年后身高Z评分和骨龄Z评分均继续增加）；既往接受伊米苷酶治疗的儿童患者，转换为维拉苷酶α治疗后，患者的血液学和内脏指标、身高和骨龄可持续稳定（治疗后身高Z 评分和骨龄Z评分均维持稳定）[13]。
对于初治或既往接受过伊米苷酶治疗的转换患者，维拉苷酶α治疗的安全性均良好[11]；同时，维拉苷酶α治疗在儿童患者中的安全性概况与成人一致[13]。维拉苷酶α治疗产生抗药物抗体和发生超敏反应的风险均低。例如，039研究在初治Ⅰ型戈谢病患者中比较了维拉苷酶α与伊米苷酶的安全性。结果发现，治疗组间存在免疫原性差异，即接受维拉苷酶α的患者均未产生针对任一药物的抗体，而接受伊米苷酶患者中有4例（23.5%）产生了抗伊米苷酶的IgG抗体[4]。这可能意味着，维拉苷酶α治疗产生抗药物抗体的风险更低。开放标签、Ⅲ期扩展研究044的安全性分析显示，35例转换治疗患者报告了375起不良事件（AE），仅有9起AE（8例患者报告）被认为可能与维拉苷酶α治疗有关，而所有患者均未报告与药物相关的严重不良事件（SAE）[11]。表1 扩展研究的不良事件发生情况
058研究在211例Ⅰ型戈谢病患者（205例既往接受过伊米苷酶治疗，6例未接受过治疗）评估了维拉苷酶α治疗的安全性。结果显示，在转换患者中，35例（17.1%）发生了维拉苷酶α相关不良事件；在初治患者中，1例发生了维拉苷酶α相关不良事件。在总人群中，28例（13.3%）发生了输液相关的不良事件，通常发生在前3次输液期间。转换患者中有1例（<1.0%）在治疗期间产生了新的、非中和性、抗维拉苷酶α抗体，而初治患者均未产生抗体。未见血压下降、低血压、超敏反应或过敏反应的不良事件，也没有意外不良事件发生。这些结果支持初始使用维拉苷酶α治疗或从伊米苷酶转换为维拉苷酶α治疗是安全的[14]。值得注意的是，就维拉苷酶α治疗引起的超敏反应而言，说明书提到最常见的症状为头痛、头晕、低血压、高血压、恶心、疲劳/虚弱、发热/体温升高。一般来说，这些反应是轻微的，在初治患者中主要发生于治疗的前6 月且发生频率会随着时间推移而降低[15]。
基于分子结构优势，维拉苷酶α取得了卓越疗效。上述临床试验证据进一步证实了维拉苷酶α用于戈谢病患者的有效性和安全性，也为维拉苷酶α应用于国内临床实践提供了支持与保障。
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