进展 | SGLT2i达格列净，在不同合并用药背景下，是否同样安全有效？

*仅供医学专业人士参考

本研究是DECLARE-TIMI 58的预设二级分析。

该研究是一项达格列净与安慰剂的随机试验，对17160名合并2型糖尿病、动脉粥样硬化疾病或CV疾病患者的多个风险因素进行了研究。

患者按基线使用以下CV药物进行分层：

血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂（ACEI/ARBs）、

β受体阻断剂、

利尿剂、

醛固酮受体拮抗剂（MRAs）。

该研究从2013年5月至2018年9月进行，2021年2月至2022年5月对数据进行了评估，以用于本分析。

干预措施：达格列净组vs安慰剂组。

主要终点：CV死亡或因HF住院（HHF）、HHF单独和肾脏特异性复合终点（估计肾小球滤过率 [eGFR] 持续下降≥40%、终末期肾脏疾病或肾脏相关死亡）。

在17160名患者中，基线时

有13950人（81%）使用ACEI/ARBs，

9030人（53%）使用β受体阻滞剂，

6205人（36%）使用利尿剂，

762人（4%）使用MRAs。

在随访到48个月时，达格列净与安慰剂相比，

两组的血压和eGFR变化、同时进行的治疗没有区别

（安慰剂校正的变化，-1.6mmHg [95%CI -4.2 - 1.0] 至-2.6mmHg [95%CI -3.3 - -2.9]；每种交互作用P>0.05）。

无论选定药物的背景使用如何，

达格列净持续降低了CV死亡/HHF、单独HHF和肾脏特异性复合终点的风险

（危险比[HR]范围：0.50；95%CI 0.39-0.63；至 0.82；95%CI 0.72-0.95；每种交互作用P＞0.05）。

图1  心血管药物基线使用情况下，达格列净对对心血管（CV）死亡或心力衰竭（HHF）住院的影响，以及其对HHF本身、特定肾脏复合终点的影响

在接受ACEI/ARBs + β受体阻滞剂+利尿剂的患者中（n=4243），

达格列净使CV死亡/HF和肾脏特异性结果的风险分别降低了24%和38%。

CV死亡/HF：24%（HR 0.76；95% CI 0.62-0.93）；

肾脏特异性结果：38%（HR 0.62；95% CI 0.44-0.87）。

图2  心血管药物基线使用情况下，达格列净对安全性终点的影响

在容量耗尽、急性肾损伤或高钾血症等不良事件方面，

与伴随的CV药物没有明显的治疗相互作用

（范围：HR 0.12；95%CI 0.02-0.99；至HR，1.04；95%CI 0.83-1.32；每种交互作用P>0.05）。

虽然对HFrEF患者（无论是否患有糖尿病）进行的随机临床试验结果显示，SGLT2抑制剂能带来获益，且在普遍接受用于治疗HF基线药物的HFrEF人群中，没有令人望而却步的安全问题，但在针对更广泛的2型糖尿病患者群体的试验中，关于与常见CV介导的相互作用的疗效和安全数据稀缺。

在EMPA-REG OUTCOME试验和CANVAS研究中，根据背景CV药物的亚组分析报告了对其主要结果MACE（CV死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中）的影响，一般来说，使用和不使用这些药物的患者没有差异，但没有报告CV死亡/HHF、HHF单独或肾脏结果。

在CANVAS研究中，卡格列净对MACE的疗效仅在基线使用和不使用利尿剂的患者之间存在差异。在VERTIS CV试验中，报告了按CV药物背景使用情况对CV死亡/HHF结果进行的亚组分析，尽管艾托格列净并没有降低整体试验人群的CV死亡/HHF风险，因此，对治疗相互作用的评价并不可靠。目前的这项分析，致力于研究达格列净对HF和肾脏结果的影响，以及其与CV药物同时使用的安全性，可能有助于为临床实践提供参考。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，包括ACEI、ARB和MRA，是使用最广泛的一类抗高血压药物，对主要的CV事件、肾脏疾病进展和死亡结果有强有力的影响。既往研究表明，ACEI/ARBs与利尿剂联合使用可能会增加急性肾脏损伤的风险。本研究结果显示，达格列净降低了2型糖尿病患者的整体急性肾损伤风险，而且这种降低也是一致的，不考虑背景使用的CV药物，包括RAAS抑制剂和利尿剂。

由于SGLT2在近端肾小管除吸收葡萄糖外还吸收钠，抑制SGLT2会导致利尿，以及尿糖的增加和伴随的水排泄。因此，SGLT2i具有利尿作用和抗高血压作用，这引起了人们对同时使用利尿剂可能产生危害的担忧。然而，在DAPA-HF试验的一个子研究中，无论背景利尿剂治疗如何，以及在HFrEF患者使用的利尿剂背景剂量范围内，达格列净的益处、耐受性和安全性并无差异，尽管随机化后达格列净和安慰剂组之间利尿剂剂量并无差异。本研究结果还表明，在接受和未接受利尿剂治疗的2型糖尿病患者中，达格列净对CV结果有类似的效果。然而，在未服用任何利尿剂的患者亚组中，达格列净对肾脏特异性综合结果的有利影响似乎相对更大（交互作用的P=0.003）。尽管这可能是一个偶然的发现，应谨慎解释，但这可能与服用利尿剂的患者群体有关。这可能与服用利尿剂的患者群体有关，也可能与SGLT2抑制剂的潜在肾脏保护机制有关。

无论是否使用各种CV药物，达格列净均能持续降低CV和肾脏预后的风险，而对关键安全事件没有任何治疗交互作用。

这些数据显示，在广泛的2型糖尿病患者中，无论背景治疗如何，达格列净都具有临床获益和安全性。

研究问题：2型糖尿病患者，不论是否接受常用于心衰和肾病的心血管（CV）药物，SGLT2i达格列净的心肾获益和安全性是否一致？

研究结果：达格列净持续降低CV死亡或心衰住院（HHF）、单纯HHF和肾脏疾病进展的复合风险，不论是否应用其他CV药物（包括ACEi/ARB、β受体阻断剂、利尿剂和MRA），且没有任何治疗交互的关键安全事件。

研究意义：这些数据显示，在广泛的2型糖尿病患者中，无论背景治疗如何，达格列净都具有良好的临床获益和安全性。

来源：

Efficacy and Safety of Dapagliflozin According to Background Use of Cardiovascular Medications in Patients With Type 2 Diabetes: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol.2022 Jul 20. DOI: 10.1001/jamacardio.2022.2006.

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