艾塞钠肽、利拉鲁肽、杜拉糖肽...各种 GLP-1受体激动剂有啥不同？怎么选？注意啥？



葡萄糖稳态依赖于多种激素复杂的相互作用：胰岛素、胰高血糖素、以及胃肠肽，包括 GlP-1 和 GLP。近年来，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）被不断研发上市，应用于临床。本文总结 GLP-1RA 作用机制、临床应用、不良反应及特殊人群中的使用。

 



01


人体 GLP‐1 的生成 

 

在进餐摄入和吸收葡萄糖、蛋白质和脂肪后释放。




02


GLP‐1 的受体及相应作用 



GLP-1 由小肠细胞中的胰高血糖素原基因编码。GLP-1 与特定的受体结合，GLP-1 受体在多种组中表达。包括胰岛 β 细胞、胃黏膜、肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。

  • 作用于胰岛 β 细胞：通过激活 GLP‐1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式发挥降糖作用。

  • 作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，从而减少餐后血糖波动和减轻体重。


  • 作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用，从而达到减少摄食的目的。

  • 作用于肝，抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。

  • 作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少 H+分泌、降低肾小球高滤过，从而对肾脏可能起到保护作用。

  • 作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。



03


我国获批的 GLP‐1RA 有哪些？ 



我国获批的 GLP‑1RA，主要用于治疗 T2DM，其具体的用法、用量和适应症见表 1。

▼表1：GLP‑1RA 具体的用法、用量和适应症
▲ 点击可看大图


04


使用 GLP-1RA 出现不良反应怎么办？ 



GLP-1RA 的不良反应主要包括胃肠道反应、低血糖和急性胰腺炎。

  • 胃肠道反应
    恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应是 GLP-1RA 较常见的不良反应，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。
    应对方法：临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP‑1RA 所致的胃肠道反应可能会加重  T2DM 合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）患者的胃肠道不适，故此类患者不推荐使用。

  • 低血糖
    GLP‑1RA 单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如磺脲类、胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。
    应对方法： GLP-1RA 联合其他降糖药时需要调整其他药物的剂量。

  • 急性胰腺炎
    在临床大型研究中，GLP‑1RA 治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与 GLP‑1RA 治疗相关的急性胰腺炎不良事件。
    应对方法：出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的 T2DM 患者使用 GLP‑1RA。



05


哪些患者不能使用 GLP-1RA？ 



  • 有胰腺炎病史
    所有 GLP-1 受体激动剂的药品说明书中均附有胰腺炎相关警示。在临床大型研究中，GLP‑1RA 治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与 GLP‑1RA 治疗相关的急性胰腺炎不良事件。出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史患者使用 GLP-1受体激动剂。

  • 1 型糖尿病
    但在有更多临床数据之前，暂不推荐对 1 型糖尿病患者使用 GLP-1受体激动剂。尽管 GLP‑1RA 这类药物的部分有益作用与胰岛细胞功能无关 (胰岛素敏感性、胰高血糖素降低、体重减轻)，可能有益于特定的1型糖尿病患者。

  • 甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病 2 型患者
    大多数专家不对这类患者使用任何 GLP-1 受体激动剂。利拉鲁肽、度拉糖肽、一周 1 次艾塞那肽和司美格鲁肽不能用于有甲状腺髓样癌或2A/2B型多发性内分泌腺肿瘤个人史或家族史的患者。

  • 重度胃轻瘫患者
    艾塞那肽 (短效) 和 利司那肽会延缓胃排空，不能用于重度胃肠道疾病(如胃轻瘫)患者。重度胃轻瘫患者应慎用长效 GLP-1 受体激动剂 (利拉鲁肽、度拉糖肽、一周 1 次艾塞那肽、司美格鲁肽)。

  • 对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。



06


肾功能损害者适合哪种 GLP-1RA？ 



  • 轻度肾功能损害各种 GLP-1RA 使用不受限制。
  • 中度肾功能损害可选用：艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉糖肽等；
  • 重度肾功能损害：可谨慎使用利拉鲁肽和度拉糖肽。

各种  GLP‑1RA 的药代动力学特点差别较大，在肝肾功能不全患者中的使用见表 2。

▼ 表 2：GLP‑1RA 在肝、肾功能不全患者中的应用
▲ 点击可看大图



07


有临床 ASCVD 患者适合哪种 GLP-1RA？



对于有临床ASCVD (如既往心肌梗死、脑卒中)的患者，我们建议使用利拉鲁肽、司美格鲁肽(皮下)或度拉糖肽，其依据为相应心血管结局研究结果。

具有明确的心血管获益证据的 GLP-1RA 包括利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽，有趣的是，它们与人 GLP‐1 氨基酸序列同源性均较高。不同分子特点的不同分子特点的 GLP‐1RA 见表 3.
 
▼ 表 3：不同分子特点的 GLP‐1RA
▲ 点击可看大图

 值得注意的是，GLP‑1RA 增加 T2DM 患者的静息状态心率，心率显著升高（>70 次/min）与慢性心力衰竭患者的不良临床结局相关。因此射血分数降低心力衰竭的失代偿期 T2DM 患者需慎用 GLP‑1RA，但仍可以用于具有心力衰竭风险的 T2DM  患者。

部分 GLP-1RA 能够给合并心血管疾病的 T2DM 患者带来心血管保护作用。包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示，GLP‐1RA 降低 3P‐MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，降低心血管死亡风险 12%，减少致死性和非致死性卒中 16%，减少致死性或非致死性心肌梗死 9%，降低全因死亡风险 12%，减少因心力衰竭住院 9%。




08


无临床 ASCVD 患者适合哪种 GLP-1RA？



无 ASCVD 患者，应根据患者血糖特点选择。短效 GLP-1RA 对餐后血糖的作用效果优于长效 GLP-1RA ，而长效 GLP-1RA 在控制空腹血糖方面具有优势。

如果患者主要考虑减重，则优选司美格鲁肽或利拉鲁肽。

若选择使用长效 GLP-1 受体激动剂(利拉鲁肽、一周 1 次艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽)，还需考虑到药物配制需求(皮下制剂)、患者意愿。

 
▼ 长效、短效 GLP‐1RA 分类
▲ 点击可看大图

短效 vs 长效药：数项试验比较了一日 2 次艾塞那肽与一周 1 次艾塞那肽、一日 1 次利拉鲁肽或一周 1 次度拉糖肽，结果显示长效 GLP-1受体激动剂(一日 1 次或一周 1 次)引起的 A1C 降幅显著更大。


策划：JING
投稿邮箱：renjingjing@dxy.cn
题图：视觉中国

 

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