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当你在蓝天下肆意蹦跑的时候，你要知道这种自由是有些人天生无法企及的，他们会因为吃奶、睡觉、翻身或者伸腿就引发不住的出血、甚至因此危及生命，他们被称为“玻璃娃娃”，他们是血友病患者。从没有任何治疗选择、到能够控制病情的替代疗法的出现，技术的爆发给患者带来了治疗选择，但大部分患者依然需要频繁输注凝血因子来控制病情。由此，具有“一针治愈”潜力的基因疗法是众多患者的期待，而BioMarin公司开发的血友病A基因疗法valocococogene roxaparvovec更是业界关注的焦点，它被认为有望成为首款获批治疗血友病的基因疗法。遗憾的是，本周BioMarin宣布收到FDA的完全回应函（CRL），FDA要求该公司提供正在进行的3期临床试验的2年随访数据。这意味着该基因疗法能否可以得到美国FDA的批准，最早要到2021年底或2022年初才能获得答复。治愈似乎还需等待，不过50年来，科学家们不断从不同维度探索血友病的创新疗法，帮助不同患者找到治疗选择。事实上，没有任何一种创新疗法适用于所有患者，基因疗法也是如此。当下，患者要如何做好血友病的疾病管理？创新疗法的出现，如何帮助患者做出更个体化的治疗选择？面对未来，血友病的治疗又有哪些未知和局限，期待与展望？
对于很多血友病患者来说，世界血友病联盟（WFH）副总裁Glenn Pierce博士被治愈的经历颇具传奇性。“我的治疗过程，是不断进行幸运的选择，12岁之前我没有任何治疗选择，只能整天坐在轮椅上。”凝血因子疗法的出现，让这位饱受多个关节出血困扰的年轻人，重新恢复了行走能力。然而，早期凝血因子疗法的一大隐患便是血源的病毒污染。Pierce博士不幸患上丙型肝炎，并最终发展到了肝硬化，不得不进行了肝移植。富有戏剧性的是，从肝脏移植中挺过来的Pierce博士，竟阴差阳错地治好了血友病——移植到他身体里的肝脏，正在源源不断地分泌Pierce博士原先缺乏的凝血因子。他打趣说，这是一个“很好的副作用”。但他也指出，他个人的治愈案例，实在不具有普适性。正如Pierce博士所说，血友病治疗中，“他人的成功难以复制”。别说像他这样极端的案例，即便是已经得到广泛应用的创新疗法，乃至具有治愈潜力的基因疗法，也未必适用于所有人……
儿童期是治疗血友病的黄金时期，得到诊断、开始治疗年龄越早，关节功能保护得越好。中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任，中国血友病协作组组长杨仁池教授指出，对于血友病这种遗传性疾病，早诊早治可以减少出血风险。在及早诊断方面，患者本人及其家庭对这个疾病的认知，以及患者所在地区是否配备可诊断该疾病的相关设备、医护人员的认知等，都会影响早诊水平。如何提高患者的诊断率？杨仁池教授表示，患者宣教；对医护人员进行..；制定血友病诊疗指南和共识；推动全国血友病分级诊疗制度，以此帮助不同地区患者得到及时的诊断和治疗都是很好的切入口，事实上，全国血友病协作组也一直在开展这些工作。关于临床上如何对血友病进行检测？上海交通大学医学院检验系主任，瑞金医院实验诊断中心主任王学锋教授介绍，现在我们可以通过实验室和临床的方法来检验。临床上通常先进行初步筛选，如果怀疑是血友病，再做确诊试验来检测是否是因子Ⅷ或因子IX缺乏。确诊后再看因子Ⅷ、因子IX的缺乏是先天还是后天原因导致。一旦致病原因确定了，临床诊断工作就完成了。实际上凝血因子检测从技术上说已非常简单，但如何让患者更快更方便的获得临床报告是需要进一步优化的工作。“在治疗方面，我们也需要从娃娃抓起。”首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心副主任，中国血友病治疗协作组成员及儿科组负责人吴润晖教授表示，“在国际上，世界血友病组织已经把预防治疗称为重型血友病的基础治疗。”预防治疗指的是在出血前，就将凝血因子提高到一定水平，从而在出血之前做到预防。相比出血后的按需治疗，两者的经济负担类似，但结局截然不同。“预防治疗后患者的生活起码可以接近正常人，很大程度上不用致残。”王学锋教授和吴润晖教授也补充说，以前很多人认为只有儿童需要预防治疗，但实际上成年患者用预防治疗后，生活质量也会有较大提高。另外，虽然有些青少年患者可能已经出现骨关节病变，但只要立即开始进行预防治疗，就依然有希望。说到青少年，专家们也指出，预防治疗虽然能够减少患者的致残率，但这种方式需要长期坚持，频繁注射对于儿童/青少年患者群体会导致依从性问题。美国洛杉矶儿童医院血栓与止血学组主任Guy Young教授指出，对婴儿来说，疗法选择的决定权往往在父母手中，且一般而言，为人父母者往往具有较高的依从性。然而，对于更大一些的儿童/青少年来说，其依从性是个大问题，这个年龄段的孩子有自己的想法。如何改善患者的依从性，让生活状态进一步恢复常态？少打针；不做静脉穿刺，而是改为皮下注射；把治疗周期延长；甚至不用再打针而是通过口服给药的方式进行治疗，这些都是的突破方向。事实上，研究人员也不断在朝这个方向努力。比如说凝血因子Ⅷ，原来常规的半衰期是8~12小时，现在有些长效凝血因子半衰期可达45小时，患者可以从隔天一次治疗延长到每周一次治疗。此外，现在也已经出现很多皮下注射的治疗方式，同时也把治疗周期延长到两周一次，甚至一月一次。“随着治疗方式不断更新迭代，患者对选择方案的选择正变得更加多元化。但在临床上，血友病的治疗仍然有很多亟待解决的困扰。”伦敦玛丽女王大学医学院血栓与止血学教授，参与多项血友病相关临床试验的John Pasi博士指出，例如，当一部分患者成年之后，对抗凝血因子抑制物往往是他们需要面对的难题。部分重症血友病A患者会产生凝血因子抑制物，当抑制物滴度较高的时候，凝血因子Ⅷ就会失效，导致治疗效果大打折扣，或者无效。不过，对此，现在已经有些创新药物可以解决这个难题。首款获批治疗血友病的双特异性抗体Hemlibra能够模拟凝血因子Ⅷ的功能，在凝血的关键步骤中，将凝血因子IXa和X结合在一起，提高了患者接受治疗的灵活性。
事实上，由于这款创新药物也是首款获批的皮下注射血友病疗法，这也为婴幼儿患者打开了治疗的机会之窗。“现在，我们也能对婴儿做到预防治疗，可行而且相对容易。”Young教授从临床实践的角度着重分享了创新疗法对儿童患者群体的巨大影响，“从前，所有的血友病疗法都需要静脉注射，这对治疗婴儿而言几乎难以实现。因此，婴儿血友病患者从未接受任何形式的预防治疗。”Sigilon Therapeutics总裁Rogerio Vivaldi博士也表示，对于创新疗法产业界共持着谨慎的态度，就双特异性抗体疗法来说其可能存在的潜在风险，需要在长期随访中发现，而这是患者、医生、医药企业，所有人需要共同努力的事情。“我们取得了很大的进步，但仍要看到潜在的限制和未知。” Vivaldi博士说。“虽然双特异性抗体药物这一领域正在不断演化，但这类疗法只能针对血友病A，无法有效治疗血友病B。”Young教授也指出了这款治疗方式的局限性。
提到不断涌现的创新疗法，新英格兰血友病协会执行主任Richard Pezzillo先生打了一个生动的比方，如果说每周一次或者每两天一次接受预防治疗对于血友病患者来说如同需要定期刷牙，那“一劳永逸”的基因疗法的出现，就像突然有人告诉你，从此不再需要刷牙了。想到未来，患者往往充满渴望，又难免对未知充满焦虑。而事实上，一些人已经依靠参加首批基因疗法试验过上了正常人一样的生活，比如一名加拿大患者不用再忍受肿胀和彻骨的痛，更不用赶紧冲回家中注射凝血因子。“将来有一天，孩子们会问我什么是血友病？他们不会知道，这种他们不用再面对的疾病有多么痛苦。”关于基因疗法，最早运用基因疗法治疗罕见病的生物医药公司之一的Spark Therapeutics首席科学官Federico Mingozzi博士做了总结。他说：“我们尚在书写血友病基因治疗的历史，但目前已有的一些临床试验数据令人信服。”作为一名基因疗法领域的“老兵”，20年来，他见证了基因疗法的一个个障碍被攻克，也见证了临床上为患者们带来的真正变革。“举例来说，血友病B早期试验中的一次治疗，就能让效果维持10年，这非常不可思议。”
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治愈似乎就在眼前，但事实上，基因疗法同样有局限，正如Pierce博士所说，首先，不同的患者对同一基因疗法的响应有非常大的不同，而体内已经存在针对AAV载体抗体的患者将无法对基因疗法产生响应。其次，基因疗法的持久性仍然是需要解决的问题。“持久性和免疫性是人们最关注的两个问题，也是目前存在的两大障碍。”Federico Mingozzi博士指出。基因疗法给一部分患者的生活带来了翻天覆地的变化，而对于另一些患者来说，它只是选择之一，每个患者需要根据自己的需求，权衡已知的利弊和未知的风险，做出属于自己的选择。拿儿童血友病患者来说，他们就是基因疗法尚未触达的一个重要患者群体。Young教授指出，由于基因疗法的疗效和安全性等多方面原因，儿童患者尚且无法参加目前的基因疗法的临床试验，目前所有的临床试验都是在18岁以上的成人血友病患者中进行。他们也无法像使用其它血友病药物疗法那样通过“超适应症用药”（off-label use）获得治疗。然而至关重要的一点是，理论上，儿童患者是最能够从基因疗法中获益的患者群体。因为，如果在儿童还没有出现血友病症状的时候就接受基因疗法的治疗，将凝血因子的水平提高到正常或者能够阻止出血事件发生的水平，那么这可以完全防止关节损伤的发生。而对成人患者来说，即使预防了未来的出血事件，仍然无法逆转已经出现的关节损伤。“作为一种单基因的遗传病，我觉得真正要解决血友病，最终可能还得要靠基因疗法。目前相关研究的结果不错，18岁以上的受试者接受治疗后，凝血因子可以恢复正常水平，且一次剂量可以在很长一段时间内保持。”杨仁池教授表示。但杨仁池教授同时也指出，这种疗法并非所有人都适用，它目前存在问题有如下几点：一是适用人群在18岁以上，因为静脉输注靶向肝脏，而儿童还在发育，肝脏体积会随着年龄增加而增大。二是对于18岁以上伴有肝功能不好的成年患者也不适用，静脉输注基因药物可能加重肝脏负担。三是基因疗法输注需要腺相关病毒载体（AAV），而大约有一半以上甚至更高比例的患者，体内存在能令基因疗法失效的中和抗体。因此，基因疗法的未来，还有很长的路要走。科学家们不断地从各个维度来寻找血友病治疗的突破点，希望通过各种各样的治疗方式，减少治疗方式对血友病患者的羁绊，帮助他们过上正常人的生活。
对于创新疗法，Young博士总结了许多非凝血因子疗法，比如，行使凝血因子功能的双特异性抗体药物，这一领域正在不断演化。但这类疗法更多只能针对血友病A，无法有效治疗血友病B。不过，这一问题有望通过RNAi疗法得以解决，RNAi疗法每月一次皮下注射给药，这无疑给那些无药可用的血友病B患者提供了福音；此外，还有第三类疗法，抗TFPI抑制剂，尽管这一领域目前的几款在研疗法在安全性上还有待提高，但潜力值得观察。最后一类疗法是一种叫做serpin APC（针对激活蛋白C的丝氨酸蛋白酶抑制剂）的分子，它有引人关注的作用机理。变革性疗法的出现是否意味着患者可以治愈？对此John Pasi博士表示，这取决于我们如何理解“治愈”，如果是指彻底纠正血友病，让凝血因子永远保持正常水平，那么我们离目标还有一定距离。但如果把改变患者的生活作为目标，让患者摆脱持续治疗、不会一直流血，或者只需在受伤、做手术等特定情况下才进行治疗，这样的“治愈”要现实得多，也就是我们所说的“表型治愈”。从药物匮乏到拥有治疗选择，血友病的诊疗走过潜力无限的50年，谈到最大的变革， Pezzillo先生的回答是“患者有了治疗选择”。作为一名血友病“资深”患者，他说出了许多患者的心声：随着生活方式的变化，年龄阶段的改变，血友病患者的治疗困境往往各有不同，我们不应指望某种“万能钥匙型”的治疗手段能解决所有问题，创新疗法的不断涌现，不管是凝血因子疗法还是非凝血因子疗法，无论是对血友病A、血友病B还是其他血友病患者，无疑带来了积极治疗结果，个体化正越来越多的被纳入考量范围。变革性疗法的不断涌现，让患者可以拥有几乎正常的生活，这一点前所未有；而血友病的未来一定会越来越光明，我们也相信让“罕见病”不“罕见”，这是未来该有的样子。
参考资料：
[1].Otto, J. C. (1951). An account of an hemorrhagic disposition existing in certain families. The American Journal of Medicine, 11(5), 557–558. doi:10.1097/00003086-199607000-00002
[2].High, K. A. (2011). The history of hemophilia. Nature Medicine, 17(12), 1545–1545. doi:10.1038/nm.2585
[3].History of Bleeding Disorders. Retrieved January 8, 2020, from http://www.hemophilia.org/Bleeding-Disorders/History-of-Bleeding-Disorders
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