特别关注|肝硬化患者营养不良和衰弱的评估与临床管理

营养不良是指由于营养摄入或吸收利用不均衡(缺乏或过量)，从而对组织结构、功能或是临床结局产生不良影响的一种临床综合征^[1]。对肝硬化患者来说，营养不良通常表现为衰弱和少肌症^[2]。在老年病学领域，衰弱通常定义为“生理功能储备下降、对日常压力脆弱性上升的临床状态”^[3]。而在肝硬化领域，对其主要定义为机体功能下降，如指肌肉收缩功能下降^[2]。营养不良和衰弱在肝硬化患者中的发生率分别为25.1%~65.5%和18%~43%，并与其生存质量、不良临床结局和预后密切相关^[4-5]。因此，及早发现、准确诊断并积极治疗营养不良和衰弱，有助于减少肝硬化并发症的发生、降低病死率，同时提高生存质量。

1流行病学

营养不良和衰弱是肝硬化的常见并发症，营养不良又作为进一步导致肌肉量减少和功能紊乱的原因加重衰弱程度^[2]。据文献^[4]报道，25.1%~65.5%的肝硬化患者会发展为蛋白质-能量营养不良，并负面影响其生存率。一项源自意大利的前瞻性研究^[6]发现，Child-Pugh A、B及C级肝硬化患者蛋白质-卡路里营养不良的发生率分别为23%、44%及57%。衰弱在肝硬化患者中也较常见，并且随着肝病严重程度的加重而增加^[2]; 由于所采用评估工具和截断值的不同，很难精确估算其患病率^[7]。在门诊，若以临床衰弱量表(CFS)＞4来定义衰弱，肝硬化患者衰弱的患病率是18%^[8]; 在肝移植术前评估的患者中，若以Fried衰弱指数(FFI)≥3来定义衰弱，其患病率高达43%^[9]。

2肝硬化患者营养不良和衰弱的病因及病理生理机制

2.1   营养不良的发生机制

众多因素如微量营养素摄入和吸收不足，宏量营养素摄入过量和消化吸收障碍，频繁的禁食以及自身代谢状态改变等，可导致肝硬化患者营养不良。

肝硬化患者因禁食、厌食、恶心、呕吐和嗅觉味觉障碍，导致机体对微量营养素的摄入减少; 由于小肠细菌过度滋生、肠道菌群移位及因慢性酒精性胰腺炎、胆汁淤积和药物相关性腹泻引起的胰腺分泌不足，导致机体对微量营养素的消化吸收障碍^[2, 10]。

糖、蛋白及脂肪等宏量营养素代谢状态改变是导致肝硬化患者营养不良发生和发展的重要机制^[11]。肝硬化患者肝细胞储存、合成和分解糖原的能力下降，蛋白质作为替代原料进行糖异生，这导致糖异生和蛋白质分解增加、肝糖原分解减少，从而使得蛋白质和脂肪储备显著耗竭^[10]。因蛋白质分解增加、合成减少以及血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸比率(Fischer’s比率)下降，导致蛋白质和氨基酸代谢异常^[12]。肝硬化患者发生脂肪吸收障碍的主要原因是门体分流和胆汁酸缺乏。门体分流导致营养物质未经吸收代谢便绕过肝脏^[13-14]; 胆汁生成能力下降和门体分流引起的胆汁酸缺乏，可影响乳糜微粒的形成和长链脂肪酸的吸收^[12]。

肝硬化患者因神经内分泌紊乱，导致交感神经系统过度激活，加速糖异生，使机体静息能量消耗升高，处于高代谢状态。而高代谢状态引起的心输出量增加、对微量和宏量营养素的利用增加，也引起对蛋白质的需求和消耗增加^[10]。

2.2   衰弱的病因及发病机制

多种因素和生理功能紊乱共同导致衰弱，主要包括：(1)营养不良; (2)肝硬化相关因素; (3)其他系统相关因素; (4)缺乏体能锻炼; (5)环境/组织因素^[2]。

肝硬化患者普遍存在维生素D缺乏，而维生素D缺乏与肌肉收缩功能受损有关^[15]，这导致在营养不良的基础上，进一步促使衰弱的发生与发展。锌是尿素循环中的一个辅助因子，它的缺乏也与肝硬化患者衰弱的发生有关^[2]。

在肝硬化相关因素中，分解代谢状态改变使蛋白质代谢改变、支链氨基酸水平下降，引起肌肉分解加速^[10]。肝硬化患者氨基酸清除受损，使血氨浓度增加，继而对肌肉产生病理作用^[2]。门静脉高压的并发症如腹水等，导致厌食、早饱、静息能量消耗的增加，以及体育锻炼受限^[16-17]，从而进一步加重肌肉功能紊乱。肝硬化循环血中睾酮水平的下降，以及生长激素分泌和敏感性的改变，进一步导致了“肝脏-肌肉轴”之间的介质异常^[2]。

慢性系统性炎症可通过减少肌肉蛋白合成和增加蛋白质降解而加重衰弱，同时促进相关并发症的发生发展^[18-19]。肥胖的肝硬化患者可伴有肌肉量明显下降，随着肥胖相关肝病患病率的升高，其与衰弱间的相关性也升高^[2]。缺乏体育锻炼、久坐和社会经济因素(如健康认知能力、经济压力和食物安全稳定性)与衰弱及病死率相关^[20]。

3营养不良和衰弱的评估方法

3.1   营养不良的评估方法

人体测量指标，主要包括BMI、上臂肌围(MAMC)、上臂围(AC)及肱三头肌皮褶厚度(TSF)等。BMI是评估营养不良的重要指标且是最直接的指标^[21]，但由于很难准确评估存在液体负荷患者的干体质量，因此BMI结果存在一定误差。MAMC、AC、TSF是反映肝硬化患者脂肪和肌肉储存情况的指标。因体液潴留时较少累及上肢，故TSF不受外周体液积聚和腹水的影响，是比较可靠的测量指标。MAMC=AC-3.14×TSF，其亦不受体液潴留影响，对肝硬化患者营养不良有良好的评价结果。二者最大的影响因素可能是测量仪器的误差，但这种误差几乎可以忽略^[22]。

实验室指标，主要包括Alb、转铁蛋白、肌酐身高指数及免疫相关指标(如CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD3⁺CD8⁺)。有学者认为，Alb只能反映肝功能，并不能代表营养状况^[23]。肌酐身高指数是反映肌肉蛋白质储备的指标，可用于评估肌肉消耗，但其易受饮食、肾功能等因素的影响^[24]。而免疫相关指标，易受肝功能不全、脾功能亢进等因素影响，从而影响其灵敏度、准确度^[25]。

量表类综合营养评估工具，主要包括主观全面评估工具(SGA)、营养风险筛查工具2002(NRS-2002)及英国皇家自由医院营养优先排序工具(RFH-NPT)。SGA包含询问患者相关病史、临床主观体格检查等主观指标较多，缺乏客观指标等相关依据，因此其临床应用价值有限^[26]。NRS-2002对长期卧床、意识不清、存在严重液体负荷的患者，应用也受到限制^[27]。

RFH-NPT作为与肝硬化营养不良联系最密切的工具^[2]，其评分基于：(1)有无急性肝炎或是否需肠内营养支持; (2)是否有低BMI、无法解释的体质量下降、保持自愿的营养摄入; (3)液体负荷过重是否影响进食。RFH-NPT将患者分为低、中、高3个营养风险级别，其评分的改善与生存率改善相关^[28]。RFH-NPT对于肝硬化早期患者营养不良有较好的评估能力，也是肝硬化患者病死率的独立预测因素，但对肝移植术后的评估能力尚需进一步研究^[28-29]。

3.2   衰弱的评估方法

主要包括：CFS、FFI、肝脏衰弱指数(LFI)、卡氏功能状态评分(KPS)和日常生活活动能力(ADL)。

有研究^[30]表明，与LFI＜4.5分的患者相比，LFI≥4.5分的患者在肝移植术后更容易出现急性免疫排斥反应，因此LFI在肝移植术后管理中有一定指导意义。根据CFS量表，可简单快速地将患者分为9个等级，1级为非常健康，＞4级为衰弱，5级为轻度衰弱，9级为临终状态(终末期疾病)^[2]。FFI由5个部分组成：体质量下降、疲劳、行走缓慢、抓握力下降和少体育锻炼; 该方法易受液体负荷增多及主观意识(特别是肝性脑病时)等影响^[31]。

KPS和ADL突出强调在伴有急性肝硬化并发症患者中对衰弱评估的价值，有较高的预后价值。根据KPS分级标准，10~40、50~70和80~100分别对应低、中和高功能状态。KPS和LFI是评估肝硬化患者纵向评估与临床结局之间相关性的唯一工具。当使用ADL来评估时，合并肝性脑病的肝硬化患者衰弱的发病率高达38%^[2]。

4肝硬化患者营养不良和衰弱的临床干预

应在肝硬化病因及相关并发症治疗的基础上，加强对营养状况的监测和评估，并及时进行综合干预。

4.1   营养干预

肝硬化患者应尽可能从不同来源获取蛋白质，包括蔬菜和奶制品。原则上，慢性肝病患者能量摄入应至少每日35 kcal/kg; BMI 30~40 kg/m²的患者，则每日25~35 kcal/kg; BMI ≥40 kg/m²的患者，则每日20~25 kcal/kg^[2, 32]。成年肝硬化患者每日蛋白摄入量应在1.2~1.5 g/kg，对于危重症肝硬化患者推荐每日1.2~2.0 g/kg，这个剂量并不会加重肝性脑病^[2]。一项荟萃分析^[33]表明，对于肝硬化合并肝性脑病的患者来说，补充支链氨基酸并不会改善其病死率、生活质量和营养状况。美国肝病学会建议，肝硬化患者应早吃早餐和/或晚吃晚饭，白天清醒时摄取营养最多间隔3~4 h，对于合并肝性脑病的肝硬化患者，其蛋白摄入量不应被限制^[2]。

4.2   肝硬化相关并发症干预

当肝硬化患者合并肝性脑病时，常出现厌食、体育锻炼减少以及频繁住院的情况，合并腹水时，常出现早饱、厌食以及体育锻炼受限等情况，因此治疗肝硬化相关并发症亦可改善患者营养不良，进一步改善衰弱状态^[2]。一项动物研究^[34]表明，利福昔明联合L-鸟氨酸-L-天冬氨酸，可降低血浆和肌肉中氨的浓度，并提高肌肉质量和功能。腹腔穿刺术也许可改善厌食、早饱及活动受限的症状。目前仅有一篇报道^[35]提出袢利尿剂会导致肝硬化并腹水患者肌肉含量下降，该结论尚需进一步探讨。肝移植术和经颈静脉肝内门体静脉分流术，也许对改善衰弱提供间接益处^[2]。