重磅!PD-1“寡耐药”研究取得重大进展,局部治疗大幅提升患者生存期


免疫治疗让不少晚期癌症患者看到了治愈的希望，但依然有一半左右初始治疗有效的患者发生获得性耐药，在病情缓解后再次进展。癌症患者在PD-1耐药后该如何治疗，一直是一个热门话题，我们也做过相关的报道（参考：PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期）。

不过最近，MSKCC的Adam J.Schoenfeld等人的一项研究指出，PD-1获得性耐药后，大部分患者可能并不需要改变治疗方式，针对进展的病灶做消融治疗就可以了[1]。

他们分析了在MSKCC使用PD-(L)1治疗后发生获得性耐药的143名转移性非小细胞肺癌患者，发现其中大部分都是进展病灶数≤3的寡获得性耐药。

寡耐药的患者，进行手术、放疗等局部治疗就可有效控制病情，降低59%的死亡风险。截止目前已有13名患者在局部治疗后持续缓解超过2年。


肿瘤的获得性耐药一直是肿瘤治疗中的一个难题，在抗癌药物的选择压力下，癌细胞会自发进化出耐药性，导致病情进展。

比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，虽然一开始疗效很好，但2年左右就会不可避免地发生耐药，只能换用下一代的药物。而免疫治疗，虽然有着长期获益的特点，部分患者甚至可以治愈，但依然有50%初始有效的患者会发生获得性耐药，导致病情再次进展。

不过进展和进展之间也有很多不同，比如发生进展的病灶数量。有些患者耐药后，全身只有几个病灶出现了进展，也有些患者会直接出现大量的新病灶。这两类进展之间存在哪些差别？


研究人员对在MSKCC就诊并接受PD-(L)1抑制剂治疗的1536名非小细胞肺癌患者进行了分析。这些患者中有312人在治疗后缓解，其中143人发生了获得性耐药，病情再次进展。

按照发生进展的病灶数量，这些患者中49人有1个进展的病灶，20人有2个，11人有3个，63人有4个或更多进展的病灶。

在病灶数为1、2或3的寡耐药患者之间，进展后的生存期无显著差异。但相比于病灶数≥4的全身耐药患者，寡耐药患者的生存期显著更长，在病情进展后中位生存了28个月，而全身耐药患者只有10个月。

寡耐药患者的生存期更长

除生存期外，这两组患者的特征也有诸多不同。相比于全身耐药的患者，寡耐药患者的肿瘤突变负荷明显更高，接近全身耐药患者的两倍，初始治疗的效果也较好。另外，寡耐药患者的进展多是出现了新发的病灶，而全身耐药患者多为已有的病灶复发。

在进展后，80位寡耐药患者中有57人进行了局部治疗，包括放疗、手术和放射性栓塞，其中56人继续使用原先的PD-(L)1抑制剂。相比于没有进行局部治疗的患者，接受了局部治疗的患者死亡风险降低了52%。

寡耐药患者中，接受局部治疗的患者进展后生存期长于仅接受全身治疗的患者

到数据截止时，寡耐药患者中仍有58%在继续使用PD-(L)1抑制剂。其中13位接受了局部治疗的患者已经持续缓解2年以上，没有再次进展。

研究人员表示，寡耐药患者和全身耐药患者之间可能存在本质性的不同，目前还需要进一步研究这两类患者之间的差异，并找出不同病灶数量和位置患者的最佳治疗方法。


参考文献：
[1]. Schoenfeld A J,Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

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