Braunwald观点|心脏异体移植——治疗晚期心力衰竭的新途径?

*仅供医学专业人士参考

1967年12月3日，首次人类心脏异体移植手术在南非开普敦的心脏外科进行，并在技术上取得成功，但患者在术后28天死于肺炎。这一事件引起了全世界的极大关注。

按照目前的标准，当时对晚期心力衰竭的管理还很“原始”，尚未研发血管紧张素转换酶抑制剂，β受体阻滞剂也属于禁忌药物。心脏移植可能为晚期心力衰竭提供急需的治疗。

美国心肺血液研究所（NHLBI）启动了对心脏移植提供临床研究支持。之后，一些有经验的心脏外科医生开始了异体移植项目，虽然在手术技术上是成功的，但患者很少能存活数周以上，死亡最常继发于移植物排斥和/或系统性感染。早期使用免疫抑制剂（包括皮质类固醇和硫唑嘌呤）不足以防止排斥反应。大约15年内，异体移植不常进行。20世纪80年代初，环孢素（第一种钙调磷酸酶抑制剂）的问世是一个转折点。

在过去40年中，免疫抑制疗法、供体器官保存以及接受心脏异体移植的患者管理的许多其他方面都有缓慢但稳定的改善，这些危重患者的生存期逐渐延长。

然而，从一开始，供体心脏就严重短缺。虽然略有改善，但供需之间的不平衡仍然存在。2020年，全球心脏异体移植总数只有8100例，只满足了全球需求的一小部分，大量患者在等待供体心脏的过程中死亡。

解决这一问题的方法之一是开发提供长期机械支持的设备，以便在等待供体心脏的过程中可以作为移植的桥梁，或者越来越多地作为目标治疗。

异种心脏移植被提出作为一种可能的解决方案，且异种嵌合的想法古已有之。

例如，狮身人面像（人头狮身，于4500多年前建在埃及大金字塔附近）。随后，美人鱼和其他嵌合体也体现了这一想法。

二十世纪上半叶，人们零星地将动物肾脏移植到晚期肾病患者身上，但在几天之内，所有的这些努力均以失败收尾。

二十世纪后半叶，人们尝试将灵长类的心脏移植到人类身上，但依旧没有成功。

20世纪80年代，将猪肾移植到非人类灵长类动物（NHPs）成为异种移植的重要临床前模型。虽然最初导致排斥反应，但这种模型允许研究新型免疫抑制剂的各种组合和剂量。重要的是，通过控制供体基因，可以提高移植生存率。

2022年5月18日，有报告称，有三个猪肾移植到脑死亡的人类身上，没有出现急性排斥反应。在不远的将来，可能会开始对猪肾移植到患者身上进行正式试验。如果移植失败，可以让受体进行透析。

2005年，Kuwaki等人迈出了重要一步，将无负荷的猪心脏移植到NHP腹部。随后，将猪心移植到胸部，取代并接管受体心脏的功能。移植免疫学家Mohiuddin和他的团队（首先在NHLBI工作，然后在马里兰大学医学院工作），系统性地进一步修改了猪供体的基因谱（包括调节细胞抗原性、补体、凝血、炎症和组织生长的基因）。通过编辑修改10个基因，他们证明了移植物的存活率达到了9个月。通过应用簇状规则间隔短回文重复序列CRISPR相关蛋白9技术，改进了基因组编辑，并可能改变所需免疫抑制的类型和强度。

2022年1月7日，马里兰大学的心脏移植外科医生Griffith为一名终末期心力衰竭的男性患者进行了第一例猪-人心脏移植手术，该患者既不适合做心脏异体移植，也不适合做长期机械支持的目标治疗。美国食品和药物管理局（FDA）批准了这一手术。

尽管这项手术在技术上获得成功，移植的心脏最初功能良好，患者存活60天，但最终因各种并发症而死亡，包括化脓性腹膜炎、败血症、伴随细胞因子风暴的全身炎症状态。最后，移植心脏衰竭。

尸检发现，心脏明显水肿，有内皮损伤和梗死区。猪巨细胞病毒可能是导致患者死亡的原因。

与首次人类心脏异体移植一样，人类异种移植也引起了极大的关注，并提出了同样的问题：

现在是否即将克服严重阻碍心脏异体移植的巨大供体短缺问题？

任何器官移植的首要挑战，就是要防止移植物排斥反应，并保证安全性。

对10个供体基因的编辑似乎已经防止了患者的急性排斥反应。然而，鉴于两个物种的基因组之间存在巨大的进化差异，"人性化（humanizing）"或删除更多的猪基因有可能进一步改善预后。培育没有病原体的供体猪至关重要，特别是内源性猪病毒，以避免人畜共患病，即动物对人的疾病传播。

于加军：得了宫颈纳囊(宫颈腺囊肿)需要手术吗?