指南推荐|晚期胰腺癌介入治疗临床操作指南(试行)(第六版)

1晚期胰腺癌的定义

胰腺癌是常见消化系统恶性肿瘤之一。它在最常见癌症中排名第14位，也是目前世界范围内癌症死亡的第7大原因^[1]。根据Globocan最新的统计预测，2020年大约有466 000例患者死于胰腺癌^[2]。胰腺癌也常适用AJCC的TNM分期(表1)。

表1  TNM及病理分期系统(AJCC第八版)^[3]

临床上多用是否可以手术切除对胰腺癌进行分期：可切除胰腺癌，交界性可切除胰腺癌(可能手术切除，也可能不能手术切除)、局部晚期胰腺癌(不可手术切除)、转移性/晚期胰腺癌(不可手术切除)。所有诊断出来的胰腺癌中，只有不到15%是可能手术的，85%以上都不可手术切除。

本指南所指晚期胰腺癌为已发生局部和/或远处转移，无法进行外科手术切除^[3-4]，在T4N0M0 Ⅲ期以上的胰腺导管细胞癌。

不同的分期对应着不同的治疗方式或治疗方式的组合，只有明确了分期，才能在多种治疗方法中确定合适的治疗方式和策略。目前胰腺癌最有效的方法仍是根治性切除，依据影像学评估将胰腺癌分为：可切除胰腺癌，交界可切除胰腺癌，局部进展期胰腺癌，合并远处转移的胰腺癌。中晚期胰腺癌，传统治疗方法主要是静脉化疗和放疗^[5-12]。近年来，中晚期胰腺癌的介入诊断和治疗日趋广泛。手术切除有困难、或者伴随病变较多不宜手术的患者、不愿意接受手术或术后复发的患者；出现梗阻性黄疸、肝转移、剧烈腰背部疼痛、不能耐受全身化疗患者，均可采取敏感药物经导管直接灌注、放射性粒子植入、介入性生物治疗，也可以通过经皮肝穿刺胆道置管引流、胆道内支架置入等解除梗阻性黄疸等并发症。介入性治疗前，建议明确胰腺癌的细胞学或组织病理学诊断，以及基因检测，以作为进一步临床治疗的指引。

本指南不包括高能聚焦超声刀和纳米刀的相关治疗。

2晚期胰腺癌介入诊疗的几个基本概念

2.1   经皮胰腺穿刺活检术

经皮胰腺穿刺活检术是在影像设备(超声、CT或MRI)引导下，用细针刺入胰腺病变局部，抽取部分细胞或组织，进行病理学检查来确诊。通过经皮穿刺手段可获得足量、优质的组织学及细胞学小样本，对胰腺癌患者进行准确的组织学分型及分子学检测，从而指导诊断与治疗。

1951年，Kirtland^[13]首次利用经皮穿刺活检确诊胰腺癌。超声应用于临床后，1974年Smith等^[14]采用超声引导胰腺穿刺活检。随着CT的临床应用，Lüning等^[15]于1985年采用CT引导下经皮胰腺穿刺活检，由此提高了经皮胰腺穿刺活检准确性，至此为胰腺疾病的诊断提供了一项重要的技术手段。据报道，胰腺病灶穿刺活检的敏感性和特异性分别为78%~90%和98%~100%。

经皮胰腺穿刺活检选择的影像学引导方法有超声、CT^[16-17]。穿刺方法主要有经皮针吸活检(FNA)和组织切割活检法(CNB)。两种方法在诊断敏感性和并发症发生率方面均无明显差异。但CNB能获取更多的组织学标本，便于进一步的分子病理学检测，帮助明确肿瘤亚型及制定有针对性的治疗方案。在患者可耐受、病灶穿刺无明显风险的情况下，建议选择CNB。若病灶较小，邻近大血管等，或病灶内存在明显血管等，可考虑FNA。有条件的单位可考虑现场快速细胞病理学检测，提高活检取材阳性率。经皮胰腺穿刺活检常见并发症是出血、腹膜炎、胰瘘等。共轴系统穿刺针可有效减少并发症，减少种植性转移。

国外指南大多推荐超声内镜下FNA作为胰腺穿刺活检首选方法，CT引导下胰腺活检次之^[18-20]。由于中国细胞病理学诊断水平，超声内镜下FNA所需一次性耗材等因素，超声和CT引导下胰腺活检更具有临床应用价值。有研究证实：胰腺癌高表达ROBO3、PPM1D基因，可通过靶向抑制上述靶点，能够显著杀伤肿瘤细胞。

2.2   动脉内灌注化疗栓塞术

2.2.1   定义

动脉内灌注化疗术(TAI)是指经动脉内将导管或微导管插入到胰腺癌病灶及其转移灶主要供血动脉(如：胃十二指肠动脉等)^[21]，根据临床资料所确定相应化疗药物及其方案，将药物在一定时间内经导管灌注到肿瘤组织内的治疗方法。

2.2.2   原理

TAI通过导管经动脉进入肿瘤的供血动脉内再进行化疗药物的灌注，药物分布不受全身无关的血流影响，肿瘤区域是全身药物分布量最多且浓度最高的地方，即使以少于静脉给药量的剂量进行灌注，肿瘤区域的药物浓度仍远高于全身的药物浓度，其随血液循环流至全身其他地方的药物同样对靶器官外可能存在的其他转移性病灶起作用，PFOB、microRNA-26a等能显著增加血管通透性，提高血管通透性和肿瘤对药物的摄取效率，辅助化疗药物快速有效地通过血管渗透到肿瘤部位，加强药物杀伤性。同时Smurf2、microRNA-21等显著改变细胞渗透压，刺激细胞高效胞吞胞吐，提高化疗药物治疗效能^[9, 21]。

2.2.3   分类

依据注射方式可分为：(1)持续性动脉内灌注化疗(cTAI)，一般要求留置动脉导管，灌注时间依据肿瘤生物性特性以及所选择药物的时间浓度曲线决定；(2)团注式动脉灌注化疗(bTAI)，灌注时间一般在30~45 min，多在肿瘤血供丰富时进行。肿瘤血供不丰富，此方法的疗效有限，依据患者实际状况，可改为cTAI或者其他局部物理治疗。

依据注射部位和药物是否加热，还可分为区域性灌注化疗和加热灌注化疗。

2.2.4   栓塞术

是指TAI灌注结束后，以75~150 μm可吸收微球、颗粒栓塞至肿瘤染色消失，保留责任动脉。

2.3   经皮¹²⁵I粒子植入术

2.3.1   定义

经皮¹²⁵I粒子植入术是指在局麻下，采用CT扫描等影像定位技术^[22]，依据模拟内放射治疗系统(TPS)确定靶区和粒子植入的数目，采用直接穿刺的方法将¹²⁵I粒子植入到胰腺癌和转移病灶组织中，使肿瘤组织细胞发生坏死的治疗方法。

2.3.2   原理

胰腺癌组织属于乏氧性肿瘤，对常规放疗不敏感。而¹²⁵I粒子半衰期为60.14 d，能持续释放γ射线。γ射线是原子核受激辐射的，比X射线光子能量高、波长更短，穿透能力更强，可持续破坏肿瘤细胞的DNA合成，从而阻止肿瘤细胞增殖；同时¹²⁵I粒子所释放的γ射线为低能量射线，有效照射距离在5~20 mm，不容易对周围正常组织造成损伤。现有研究已经明确¹²⁵I粒子通过γ射线抑制肿瘤快速增长导致腹腔神经节丛受侵的作用。

2.4   经皮消融术

2.4.1   定义

是在指影像学的引导下，通过化学或物理的方法使肿瘤细胞坏死达到原位灭活，其原则是最大程度地灭活肿瘤细胞，最大限度地保护正常组织结构。按照治疗原理消融术，分为化学消融和物理消融两大类。(1)化学消融：是将高浓度的消融剂(蛋白凝固剂、敏感化疗药物和示踪缓释剂)注入到肿瘤实体内达到消融的目的，优点是方法简单易行，缺点是消融剂分布不易控制，疗效不理想；(2)物理消融：根据温度分为热消融、冷消融、常温消融(不可逆电穿孔)三类，基于温度的消融方法有热消融(射频、微波、激光、聚焦超声等)，冷消融(氩氦刀、液氮刀等)。

2.4.2   原理

由于治疗方法不一，其原理相异；以经皮射频/微波消融治疗术为例，进行说明。经皮射频/微波消融治疗术是指在局麻下，采用CT扫描或超声等影像定位技术，将不同数量热消融针直接穿刺到胰腺癌和转移病灶组织中，在一定功率和时间内，使肿瘤组织细胞发生凝固坏死的治疗方法。灭活的肿瘤组织可生产热休克蛋白，刺激机体的免疫系统，提高机体的免疫功能，达到抑制肿瘤细胞扩散。

射频和微波消融都是通过高热(50~90 ℃)使肿瘤组织发生凝固性坏死，以达到治疗肿瘤的目的，其区别主要在于产热的原理不同。射频消融是通过高频交流电振荡产热，而微波消融是通过微波带动身体极性分子运动产热。两种方式使肿瘤组织温度高于其邻近正常组织，且癌细胞对高热敏感，从而有效杀灭肿瘤组织，同时保护正常组织。

2.4.3   研究进展

应用射频/微波消融治疗不能切除的晚期胰腺癌，可有效缓解患者疼痛，降低黄疸，并显著降低肿瘤标志物水平，但未能显著提高患者的长期生存率，目前，对于肿瘤对热处理后的肿瘤生物学研究正在受到关注，如体外培养的肿瘤癌细胞经热处理后增殖率增高，HSP70表达水平升高，而HSP70抑制剂可改变小增值率。这些结果提示热暴露可能对射频消融等术后肿瘤残留及短期复发提供实验室依据，并为将来热消融治疗联合靶向治疗提供新的治疗靶点，以期提供患者长期生存率。此外，射频消融治疗诱导远端胰腺癌小鼠模型非射频消融肿瘤免疫微环境重塑，提示射频消融联合免疫治疗也可能是一种有效的治疗方式^[23-24]。

3晚期胰腺癌的经皮胰腺穿刺活检术

3.1   适应证与禁忌证

3.1.1   适应证

胰腺穿刺活检术适用于胰腺实性肿块、胰腺囊实性肿块、怀疑有弥漫性疾病等，以确定胰腺病变性质，鉴别胰腺原发癌与转移癌等^[35-39]。

3.1.2   禁忌证

严重出血倾向者，急性胰腺炎、腹膜炎、皮肤感染、心肺功能差、大量腹水等。

3.2   准备

3.2.1   患者准备

穿刺前查出凝血时间、血小板计数、凝血酶原时间，其他常规检查。怀疑胰腺炎时测血、尿胰淀粉酶。咳嗽剧烈者，服用可待因片、阿桔片等镇咳剂；精神过于紧张者，服用艾司唑仑等镇静药；术前禁食6 h，对于针道穿过胃肠道者，可行术前胃肠减压并给予生长抑素等持续静脉滴注或皮下注射抑制胰液分泌。