报道|4月28日，临床科研培.——杜昕教授：何为非劣研究

*仅供医学专业人士参考

杜昕教授针对非劣效性试验的一些基本概念做了精彩解读。

图1

杜昕教授讲道，目前的随机对照试验共分为三类：优效性研究、非劣效性研究、等效性研究。其中，优效性研究通常用于证明一种药物治疗措施优于传统的治疗方式或安慰剂，以确立一种新的治疗手段。例如，β受体阻滞剂、SGLT2抑制剂等心衰治疗药物，都是通过与安慰剂比较，证明新治疗方式在标准治疗的基础上能够带来更多的益处，即为优效性。非劣效性研究是期望证明一项治疗措施不劣于另一项治疗措施，以建立一个可以替代原治疗方式的治疗方案。在心血管领域中，一种比较典型的非劣效性研究设计是华法林抗凝治疗的替代药物研究。房颤患者预防卒中的标准治疗是华法林，但用药过程存在较多的不便，通过非劣效性试验，可找到抗凝疗效类似且用药过程更方便的药物。

图2

杜昕教授用一个更为通俗的例子来解释非劣效的概念。如图2中，通过静脉输注抗生素具有良好的药物利用率，优效性较好，但弊端是用药过程不便利，患者必须在医院才能接受静脉用药，且静脉用药存在价格较高的问题。其替代治疗之一是口服用药，用药过程更加方便，但口服用药的作用过程较慢。不同的治疗措施具有其优劣势，药物治疗相对于静脉用药，优势在于其便利性，劣势在于药物有效性的损失。对一项非劣效性研究的评价，主要基于新型治疗方式带来的益处能否弥补其劣于传统治疗方式的部分，这也是非劣效性试验设计的一个前提。

图3

接下来，杜昕教授解释了优效性研究的概念。优效性研究是为了证明一种治疗措施优于另一种治疗措施或安慰剂。在对比两种治疗措施后，可能会得到不同的结果：

• 新的治疗措施优于传统治疗措施，如图3（1），坐标轴中位于“0”的虚线代表新的治疗措施与传统治疗措施无区别，蓝点到0的距离代表新治疗措施的优效性。研究结果需要通过多次同样的试验来判断结果范围，假设进行10000次试验，9500次的结果在一个范围内，就叫95%的可信区间，如图3中蓝点所在的黑色短线范围即为可信区间。第一条黑色短线范围均处于虚线右侧，距离虚线越远，代表新药疗效越好。即使是最左侧的数值，依然在虚线右侧，可认为新药是有效的，代表统计学中的显著性差异。

• 新药的治疗效果不完全优于传统药物。如图3（2），可信区间中多数在虚线右侧，部分在虚线左侧，此时的p＞0.05。

• 新药治疗和传统药物治疗完全没有区别，如图3（3）所示。

图4

一项优效性研究的设计，需要得到显著性结果才能证明优效性。如图4，这项优效性研究是比较房颤消融的不同治疗策略，黑线代表简单的治疗策略，黄线和蓝线是复杂的治疗策略。这项研究试图证明复杂的治疗策略优于简单的治疗策略，但研究结果未达到研究者的预先设定，说明这两种复杂的治疗策略并不优于简单的治疗策略，黑线代表的简单治疗策略显示房颤消融率更高。但是否可以认为“简单的房颤消融策略不劣于复杂的治疗策略”？答案是否定的。这项研究的初衷是证明复杂的治疗策略优于简单的治疗策略，但未得到显著性差异，即未证明复杂消融的优效性，但不等于简单策略不劣于复杂策略，因为简单策略的优势在于简单，只要其效果不劣于复杂策略，就是可接受的。需要注意的是，尽管研究结果未证明复杂策略更优，但并不能说明复杂策略一定不优于简单策略，即“absence of evidence does not constitute evidence of absence”。证明复杂策略的优效性和简单策略的不劣效性属于两种不同的概念。

图5

关于证明一种治疗策略不劣于另一种治疗策略，杜教授用一项心血管领域内的经典研究做了解读。杜教授讲道，这项经典研究是证明新型口服抗凝药不劣于华法林的临床试验，需要几个前提才能设计这项试验。第一个前提是证明与安慰剂相比，华法林是有效的，设计一项随机对照试验，必须保证对照的治疗策略是有效的。第二个前提是华法林与安慰剂对照采用的终点事件和新药与安慰剂对照采用的终点事件必须一致。第三个前提是定义一个非劣效界值，即“margin”，需要设定新药不劣于传统药物的区间范围，新药的非劣效性区间一般需要根据食品药品管理局的要求来设定，这对于研究能否证明非劣效性具有关键作用。如果非劣效性界值偏大，代表非劣效性试验容易得到显著性差异，反之则代表试验的难度较高，不易得出显著性差异。

图6

杜教授认为，非劣效界值与上述的优效性试验无任何区别，即等于0，位于“0”的实线代表这一点，虚线代表非劣效界值。实线右侧的试验结果代表新的治疗优于传统治疗，对于一项非劣效性研究，可能得到蓝框代表的多种研究结果。由图6可知，自上而下的多种研究结果分别是：

情况一，95%可信区间均位于竖线右侧，不仅代表新的治疗不劣于传统治疗，而且代表新的治疗优于传统治疗；

情况二、三，95%可信区间的下限位于竖线左侧，但未超过虚线，代表新的治疗不完全优于传统治疗，但新的治疗不劣于传统治疗。

情况四，95%可信区间的下限位于虚线左侧，已经超过了非劣效界值，代表这项研究未证明新的治疗不劣于传统治疗。但95%可信区间的上限位于竖线右侧，代表新的治疗可能优于传统治疗。因此，这项研究结果无法明确新的治疗相对于传统治疗的优劣性，需要扩大样本量做进一步研究。

情况五，95%可信区间位于虚线和实线之间，代表新的治疗效果一定不优于传统治疗，但新的治疗不劣于传统治疗，非劣效范围是实线与虚线之间的范围。

情况六，95%可信区间位于虚线左侧，代表新的治疗的效果比传统治疗更差，低于非劣效界值。

图7

杜教授以图7中的研究为例，做了更加通俗易懂的解释。该研究是艾多沙班和华法林相比治疗静脉血栓的一项非劣效性研究，研究结果显示，艾多沙班组的主要终点事件发生率是3.2%，华法林组是3.5%（HR:0.89; 95%CI [0.70-1.13]），p＜0.001，图7红线位置代表HR=1，艾多沙班和华法林的疗效没有区别。预先设定的非劣效界值是1.5，即蓝色虚线的位置，代表艾多沙班引起的主要终点事件不比华法林高50%，即可认为艾多沙班达到了非劣效性的检验。从图7显示的研究结果来看，95%可信区间的上限是1.13，没有达到预先设定的非劣效界值1.5，也就是说，这项研究实现了非劣效界值的检验，证明艾多沙班在深静脉血栓的预防方面不劣于华法林。95%可信区间部分范围超过了红线，代表艾多沙班有优于华法林的趋势，如果需要证明艾多沙班优于华法林，还需要缩小95%可信区间来做进一步研究。

图8

图8中的研究是比较普拉格雷和氯吡格雷预防卒中事件的一项非劣效性研究（HR:1.05；95%CI [0.76-1.44]）。95%可信区间的分布跨越了HR=1（即红线）。预先设定的非劣效界值是1.35（即蓝色虚线），代表普拉格雷的主要终点事件发生率不比氯吡格雷高35%，即可认为普拉格雷不劣于氯吡格雷。由图8可知，95%可信区间的上限是1.44，跨越了蓝色虚线，代表这项研究未能证明普拉格雷不劣于氯吡格雷。

图9

杜昕教授强调，设计一项非劣效性试验，存在较多的限制条件，包括对照治疗已经和安慰剂进行了对照试验，目前的研究终点与对照治疗和安慰剂比较试验的终点一致，入选人群、背景治疗也必须是相似的。也就是说，新试验必须与对照治疗原开展的试验在各方面均是相似的，因为只有在相似的条件下，才能重复对照组的临床效果，保证对照组的疗效，才能证明新的研究是/否不劣于对照组。

图10

非劣效性试验的设计，需要充分执行试验和确定结果，否则可能得出一个错误的结论。实现明显的非劣势的一种方法是以次优的方式实施标准治疗。优效性检验时，ITT分析是保守的检验，即一旦随机分组，不论患者是否接受干预治疗，依从性如何，只根据得出的研究结果去进行分析，这样可能会得到一个非显著的结果。在非劣效性检验（NI检验）时，per-protocol分析是保守的检验。

以上是杜昕教授关于非劣效性研究的解读。杜教授用非常生动的例子，化繁为简，带领观众领略非劣试验的复杂性，并指出，非劣效性试验是一种具有难度的临床试验，限制条件较多，需要足够多的样本量，并需要研究者有足够的研究经验。设计一项非劣效性试验，对于入门者而言，还需要更多的学习与思考！