罕见病基因治疗行业梳理

基因治疗是将正常基因或带有治疗作用的基因通过一定方式导入人体，以纠正或补充基因缺陷及异常所带来的疾病的治疗方案。1972年，美国生物学家T. Friefman及R. Robin在《科学》杂志上发表文章《Gene therapy for human genetic disease?》，提出了基因疗法用于遗传疾病治疗的假设。这一文章被广泛认为具有划时代的前瞻性。此后伴随一系列临床试验的开展，基因治疗的发展经历了“初期探索”、“狂热发展”、“曲折前行”和“再度繁荣”四个阶段。

基因治疗发展历史（来源：华金证券）

目前基因治疗有两种基本策略：第一种使用整合型载体，将基因导入前体细胞或干细胞基因组，伴随着细胞的分裂将插入的基因传递至子代细胞；第二种使用非整合型载体，转入的基因独立存在于不具备分裂能力或分裂极慢的宿主细胞核内，以实现相关基因的持续表达。

目前针对这两种治疗策略，基因治疗的具体治疗过程可以分为体外治疗和体内治疗两类。

体外治疗的过程是将患者自体细胞分离，并在体外转入治疗性基因，最后将细胞输注回患者体内。体外疗法一般使用整合型载体，对诸如造血干细胞等具有持续分裂能力的细胞进行基因插入。与之对应的，体内治疗则使用非整合性载体，大多通过静脉注射等与一般药物类似的给药方法，更具可操作性。

在具体应用上，基因治疗技术主要分为以病毒为载体的基因递送技术和基因编辑技术两大类。

基因递送技术可以采用导入正常基因，以缓解自身有缺陷的相关基因，或导入致病基因的抑制性序列如（iRNA、shRNA等）降低致病基因翻译或转录水平等策略。

基因编辑技术则主要以锌指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）、转录活化因子样受体核酸酶（transcription activator-like effector nuclease,TALEN）和成簇的规律间隔短回文序列重复（clustered regulatory intersoaced short palindromic repeat,CRISPR）-CRISPR相关蛋白(Cas)三类技术为代表，可实现对于目的基因的校正、敲除和增加。

目前对于体外/体内两种治疗策略的安全性考虑核心因素有所不同，体外治疗侧重基因组整合过程中造成插入突变的风险，体内疗法则关注病毒输注所造成的过度免疫反应。

除此之外，质粒DNA、裸DNA等也可通过非病毒基因递送方式，诸如显微注射、基因枪或者脂质体、纳米颗粒等。但这种方式可使用的组织/细胞较为局限，目前转染效率较低，相关载体依然在不断开发中。

遗传病、罕见病治疗是基因治疗的重要应用方向，目前已经获批上市的基因疗法多围绕这两点展开。但价格高昂，监管有待完善，竞争激烈但适应症有限，基因治疗行业在业界广泛关注的同时也伴随争议。

接下来，本文将从罕见病、遗传病基因治疗的相关进展，基因治疗相关政策、行业规范及支付体系，竞争格局等三个方面，带您了解不一般的基因治疗。

基因疗法目前的应用包括单基因遗传病、血友病、眼科及部分神经退行性疾病，发病/治疗机制相对明确的多基因遗传病以及癌症的治疗研究。本文就第一部分治疗领域的药物获批及临床试验进展情况进行了一定的整理和分析。

自2016年以来，欧盟EMA和美国FDA共批准了6款基因疗法产品，其中包括两款治疗B细胞血液肿瘤的CAR-T细胞疗法以及四款治疗严重单基因遗传病的基因疗法。

第一款获得批准的AAV基因疗法为荷兰uniQure公司的Glybera,于2012年获得EMA批准，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。但由于其效果有限、定价太高（平均一次疗法100万美元）且适应症太过罕见（发病率1/100万），上市至今仅有一位患者接受治疗，Glybera在2017年黯然退市。

2016年5月，EMA批准了GSK公司的Strimvelis上市，用于治疗腺苷酸脱氢酶（ADA）缺失导致的严重联合免疫缺陷（SCID）(GSK于2018年4月将包括Strimvelis在内的罕见病基因疗法管线以19.9%的股权交换转移至Orchard Therapeutics公司)。

由于免疫系统严重受损，部分ADA-SCID患者会在婴幼儿时期死亡，其他的患者也只能终生生活在无菌环境中，ADA-SCID也因此被称为“泡泡男孩病”。在该疗法出现之前，患者只能依靠干细胞移植或酶替代疗法控制，酶替代疗法需要每周注射，每年价格40万美元左右。

Strimvelis是一种体外基因疗法，使用γ-逆转录病毒将正常ADA基因导入患者CD34+ HSPCs中。该疗法的价格大约在66万美元一次，理论上仅需一次治疗即可终生获益。

2017年12月，FDA批准了Spark Therapeutics公司开发的Luxturna,用于治疗RPE65双等位基因突变导致的遗传性视网膜疾病先天性黑朦症Ⅱ型（Leber’s congenital amaurosis, LCA）。RPE65基因突变导致其蛋白失去异构酶活性，引起了11-顺-视黄醛的缺乏，从而造成患者体内的光感受器细胞无法感光。到了晚期，11-顺-视黄醛的缺乏可能引发视锥细胞和视杆细胞变性，发生严重的视力丧失。

在Luxturna获批上市前，LCA尚无有效治疗药物。Luxturna使用AAV2携带RPE65基因，采用在视网膜下腔直接注射的方法将病毒导入眼球中。该疗法的双眼治疗价格在85万美元左右。

2019年5月，FDA批准了诺华公司旗下AveXis Inc.的体内基因治疗药物Zolgensma，用于治疗SMN1双等位基因缺陷导致的脊髓型肌肉萎缩（SMA）婴儿患者(<2岁)。SMA的发病率约为1/5000-1/12000，表现为进行性肌肉无力、瘫痪等症状。

按照SMN基因拷贝数以及蛋白表达水平，SMA严重程度可分为四种亚型，其中I型最为严重，出现症状时，婴儿一般6个月大，仅有8%的婴儿能够生存超过两岁。在Zolgensma获批之前，美国药企Biogen的Spinraza是唯一被批准治疗SMA的疗法。与Zolgensma的治疗思路不同，Spinraza是一种SMN基因的反义寡核苷酸（ASO），需要通过腰穿鞘内注射，每4个月一次。

Spinraza理论上可能需要终生注射，相对应的治疗价格为第一年75万美元，此后每年37.5万美元。Zolgensma通过静脉输注载有SMN功能基因的AAV9载体，实现对于SMA的根治。该产品官方定价为212.5万美金一次治疗，被称为史上单次治疗最贵药物。

然而在FDA批准上市后的一个月，Zolgensma的研发生产公司AveXis主动向FDA和其他监管机构承认，这一基因疗法在一项动物实验中存在部分数据操纵的问题。

2019年8月6日，FDA启动对于Zolgensma数据准确度的全面审查，截至目前，调查结果未显示该产品在安全性、功效性和质量上存在问题。

2019年6月，EMA对蓝鸟生物开发的药物Zynteglo进行了有条件批准，同意Zynteglo用于治疗12岁以上非β0/β0基因型输血依赖型β-地中海贫血（TDT）患者。TDT是一种遗传性贫血病，由于编码β-珠蛋白的基因发生缺陷或突变，导致β-珠蛋白合成降低而α-珠蛋白过量并以不可溶的包涵体存在于红细胞中，诱导红细胞凋亡产生贫血症状。该病世界范围内发病率为1/10万，欧盟区为万分之一，而部分地区发病率极高（塞浦路斯14%、撒丁岛10.3%）。TDT的常规疗法为长期输血联合贴螯合剂或造血干细胞移植。

Zynteglo为一种体外基因疗法，通过慢病毒载体将功能性人βA-T87Q-珠蛋白基因导入CD34+ HSC中并回输，使患者能自主生成β-珠蛋白，从而产生足够的血红蛋白，减少或消除输血治疗的必要性。此外，蓝鸟生物正在测试Zynteglo在镰刀型红细胞贫血中的疗效，计划2020年在美国进行销售。该疗法的180万美元一次治疗，是仅次于Zolgensma的“第二贵”药物。

截至2019年9月，以lentivirus为载体的体外基因治疗临床试验共有115项，以rAAV为载体的体内基因治疗临床试验共有190项。以ZFN、TALEN和CRISPR-Cas技术作为基因编辑工具的临床试验共32项，大部分针对肿瘤的治疗。

在罕见病/遗传病治疗领域，有4项研究是使用rAAV作为载体的体内基因编辑试验，另外5项为体外基因编辑试验（未使用慢病毒作为基因编辑工具的递送载体）。在正在进行中的基因治疗临床试验中，约58%为Ⅱ期研究、33%为Ⅰ期研究，Ⅲ期临床试验占比大约9%。

目前正在进行的以慢病毒为载体的体外基因疗法临床试验共有55项，多数集中于X-连锁严重联合免疫缺陷、镰刀型红细胞贫血、血友病、粘多糖贮积症（MPS）以及溶酶体贮积症等遗传病的治疗。部分相关临床试验的情况整理如下：

罕见病体外基因疗法部分临床试验整理

数据来源：Clinicaltrials.gov, 探针资本整理

01、rAAV基因递送治疗临床试验概况

在不同血清型中，研究最为充分的AAV2和AAV8最多地被用于临床试验。由于rAAV的不同血清型天然存在对于特定组织和器官的靶向性，目前大多数基于rAAV的基因治疗集中于对肝脏、横纹肌和中枢神经系统的特异性靶向。

多种天然AAV衣壳蛋白均可传输至肝脏，该载体在治疗A型血友病、B型血友病、家族性高胆固醇血症、鸟苷酸转糖化酶缺乏症和Crigler-Najjar综合症中发挥作用。

AAV8和AAV9可以针对全身多种肌肉类型，用于治疗杜氏肌营养不良（DMD），以及运用心脏中与某些信号通路和代谢相关的特定基因如SERCA2a治疗心脏衰竭等。

AAV为载体的体内基因疗法临床试验统计（截至2018.11）

（来源：Nature）

从上图可以看出，临床开发中rAAV的基因递送治疗中，很大一部分作用于中枢神经系统，包括脑以及眼球。眼球是一个相对分隔的器官，血眼屏障的存在使得rAAV病毒直接眼底注射即可达到基因递送的效果，且治疗所需病毒载体数量较少，不会导致炎症性免疫反应，减少了由于抗体中和或免疫反应引起的疗效降低。

目前针对眼部进行基因治疗临床试验的适应症包括先天性黑朦、遗传性脉络膜视网膜营养不良、全色盲和Leber遗传性视神经病变（LHON）。

相比之下，大脑更加复杂，体积相对较大，因此脑实质直接注射rAAV会导致rAAV的局部分布。

对于如帕金森症这类致病区域相对明确的神经系统疾病，核壳区域使用rAAV即为理想治疗方法。另外，鞘内注射病毒至脑脊液间隙也可获得更广泛的中枢神经分布，但相对风险较大。

AAV9和AAVrh.10可以穿越血脑屏障，因此可用其将基因传递至神经元和胶质细胞。目前已经有研究证明了全身性rAAV治疗中枢神经系统疾病的疗效，包括脊髓型肌萎缩症（SMA）、肌萎缩侧索硬化症、卡纳文病等适应症。部分rAAV基因递送临床试验的情况如下表所示：

部分rAAV基因递送临床试验统计

数据来源：Clinicaltrials.gov，探针资本

02、基因编辑临床试验汇总

由于基因编辑技术本身较新，机制并非完全揭示，脱靶效应并非完全可控，出于安全性的考虑，即便在科研领域引起了极大的关注和广泛的研究，基因编辑技术真正在临床当中应用仍然相对有限。

截至目前，在临床试验中可查的三种基因编辑技术分别为ZFN (14项)，TALEN( 3项)，CRISPR (15项)，其中ZFN的大部分临床试验针对HIV感染（8项试验，CCR5作为靶点），TALEN和CRISPR的大部分临床试验集中在多种癌症的治疗领域（13项），并且中国的临床试验总数在全球名列前茅。

在罕见病/遗传病治疗领域方面，ZFN的5项试验全部被Sangamo公司囊括，适应症包括B型血友病、MPS以及地中海贫血和镰状细胞病（与Bioverativ赛诺菲子公司合作进行）。

CRISPR-Cas9相关试验共四项，3项为针对血液疾病的体外治疗，其唯一的体内治疗研究针对先天性黑朦。

罕见病/遗传病基因编辑临床试验汇总

数据来源：Clinicaltrials.gov，探针资本

首例CRISPR体内基因编辑药物治疗原理

（来源：Editas官网）

基因治疗，尤其是采用基因编辑技术进行的基因治疗作为一项新兴技术，在世界各个地区受到不同政府组织不同程度的监管。其中欧美地区在该领域具有相对严谨和完善的监管体系，国内法律法规及监管则有待进一步的发展。此外，行业内多个国际联合组织同样在规范技术及其临床应用上发挥着重要的作用。

具体到罕见病的基因治疗方面，目前70%的基因疗法都是针对罕见病。美国、欧盟、..、以及中国等多个国家和地区在近些年均出台了一系列针对罕见病的利好政策，如税收抵免、专项基金资助研究、市场独占期、加快其..审评审批等。

罕见病疗法在申报临床试验时还可适当地减少临床试验病例数或者提出免做临床试验申请。比如Mustang Bio公司和圣犹达儿童研究医院合作开发的针对X-SCID的MB-107慢病毒载体基因疗法就被美国授予再生医学先进疗法认定（RMAT）。

RMAT是专门为再生性疗法设立的审评途径，与FDA的突破性疗法认定类似.这一认证将加快该疗法的开发和评审速度。

2017年12月先天性黑朦治疗药物Luxturna在美国上市后，我国药监局在2018年11月1日将其列入第一批临床急需境外新药公示名单，目前正在通过快速审批通道。

由此可以看出，针对罕见病的政策在大幅度倾斜，这也鼓励了基因疗法针对罕见病治疗领域的引进、研发、生产。此外，由于目前上市遗传病基因治疗产品超高的定价，该疗法的支付体系亦是多方关注的热点。