慢性肾脏病合并骨质疏松症，该如何治疗?|WCO-IOF-ESCEO 2022

慢性肾病(CKD)患者由于多种因素引起的骨质疏松，是矿物质及骨代谢异常的表现之一，目前称为慢性肾脏病相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）。随着对CKD-MBD研究的持续开展，CKD-MBD的应对策略又将如何更新迭代？在2022年世界骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病大会中，西班牙奥维耶多大学Jorge B Cannata Andia教授就这一话题进行了精彩分享，..总医院第二医学中心李春霖教授予以点评。《国际糖尿病》现整理其精萃，以飨读者。

一般来说，人在30至35岁期间的骨量最高，其后骨量随着年龄的增加逐渐丢失，直至发展为骨质疏松。此外，一些疾病也会导致继发性骨质疏松，慢性肾病便是其中的典型。长期肾损伤、长期使用激素和免疫抑制剂、蛋白代谢异常、维生素D产生不足和继发性甲状旁腺功能亢进等会引起严重的矿物质紊乱，导致骨代谢异常，发生CKD-MBD，进而增加骨折风险。研究表明，随着年龄的增长、肾功能的逐渐恶化，髋关节骨折的发生率逐渐升高，肾脏透析患者髋关节骨折发生率达30/1000人年（图1）^[1]。

图1. 随着年龄的增长，肾功能的恶化，髋关节骨折的发生率逐渐升高

进一步分析发现，在CKD人群和普通人群中，椎体骨折的发生率没有显著差异，但非椎体骨折发生率具有显著差异。相比普通人群，CKD 2~4期患者发生非椎体骨折的风险增加1~2倍，CKD 5期患者非椎体骨折的风险增加2~5倍^[2]。这表明CKD患者更容易发生非椎体骨折。那么，导致这一现象的原因是什么呢？实际上，长骨骨折主要与皮质骨的高孔隙度和脆弱性有关，这主要是由慢性肾病病程中长期高血甲状旁腺激素(PTH)水平导致的。

意料之中的是，CKD患者的高骨折率可增加死亡风险。一项随访2年的研究显示，CKD女性患者骨折后死亡风险增加超3倍^[3]。因此，对于CKD患者骨质疏松的诊疗现实意义重大。

近年来，研究发现成纤维生长因子23(FGF23)在CKD-MBD形成和发展中发挥重要作用。在CKD的早期，FGF23就已经升高，并直接参与血磷、血钙、维生素D和PTH水平的调节。当肾小球滤过率进一步下降，血磷和FGF23之间的负反馈调节出现障碍，导致血磷和血清FGF23不断升高，升高的FGF23通过下调25-羟维生素D的1α-羟化酶表达，减少活性维生素D生成。

与此同时，机体为了纠正低钙血症、低1,25(OH)2D3水平、高磷血症和其他因素的影响，引发继发甲状旁腺功能亢进(SHPT)，分泌大量PTH。持续的高PTH刺激成骨细胞或NF-κB受体活化因子配体(RANKL)增加，诱导破骨细胞的活化。SHPT是CKD患者钙磷代谢紊乱和维生素D作用减退进行性加重的适应性反应。一项多中心观察研究表明，血清磷酸盐>6.1mg/dl可独立增加骨折风险^[4]。简言之，长期生化指标的异常引发了骨及矿物质代谢紊乱，并最终导致CKD-MBD。

尽早对CKD患者进行骨质疏松的检测和评价尤为重要，目前，主要有实验室检查、影像学检查和有创检查几类检测手段：

• 实验室检查：包括骨碱性磷酸酶、钙、磷、PTH、25-羟维生素D。完备的实验室检查评估包括骨代谢生化指标、骨吸收标志物和骨形成标志物，覆盖了CKD骨质疏松的发生过程（图2）。目前，建议每6-12个月检查血清钙、磷和碱性磷酸酶水平；根据CKD进展程度、PTH基线水平、治疗方案等综合制定PTH、25-羟维生素D的监测频率。

图2. CKD-MBD生化参数随肾小球滤过率降低的变化顺序

• 影像学检查：包括双能X线、外周高分辨定量CT、定量超声骨检测、高分辨MRI、红外光谱、拉曼光谱、电镜成像等。目前国内外学术界公认的骨质疏松症诊断金标准是双能X线骨密度仪测量值，骨密度（BMD）测量可以预测多达70％的骨折风险。

• 有创检查：指骨活检，是判断骨转化状态的金标准，一般极少用于骨质疏松症的诊断。对于CKD 3~5期患者，为了判断其肾性骨病类型以调整治疗方案时，需行骨活检。尤其是CKD、低BMD及骨折高风险患者需要用抗骨吸收药物时，建议行骨活检排除低动力性骨病。

• 骨质疏松骨折风险预测：常见方法为亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）、世界卫生组织骨折风险预测简易工具（FRAX）。
  

对于CKD骨质疏松患者而言，不管肾功能如何，均应坚持的基础治疗包括：均衡膳食、合理运动、戒烟、戒酒、适量补钙和维生素D、慎用影响骨代谢的药物、防止跌倒等。

当出现以下情况之一时，需要考虑药物治疗：

• 确诊骨质疏松的患者（T值≤-2.5），无论是否发生过骨折。

• 骨量低下的患者（-2.5＜T值≤-1.0），并且存在1项以上的骨质疏松危险因素，无论是否发生过骨折。

• 无法测定BMD时，已发生过脆性骨折者、OSTA筛查为高风险者、FRAX工具计算出髋骨骨折风险≥3%，或任何主要部位骨质疏松性骨折发生风险≥20%者。

目前，治疗骨质疏松的常用药物包括：

• 双膦酸盐：目前治疗原发性骨质疏松的一线用药，当CKD-MBD的生化指标控制至正常水平时，CKD 1~3期患者可参考普通人群使用。CKD 4~5期患者应根据病情选择是否使用双膦酸盐，必要时骨活检。当eGFR＜30 ml/（min·1.73㎡）时，需要适当调整药物剂量，并且短期使用。服用双膦酸盐后需要多行走，直立30~60 min，避免平躺，同时应动态监测血清肌酐和尿蛋白。需注意的是，低动力性骨病者禁用双膦酸盐。

• 钙剂、活性维生素D及其类似物：当CKD-MBD的生化指标控制至正常水平时，CKD 1~3期患者可参考普通人群使用。如果出现CKD-MBD相关生化异常、低骨密度（BMD）或脆性骨折，建议根据生化指标及CKD进展情况选择治疗方案，并考虑行骨活检。服药过程中，需要严密监测血钙、血磷、PTH及钙磷乘积水平，避免发生高钙血症、高磷血症、低转化骨病等。

• 降钙素：当其他药物治疗无效且CKD骨质疏松患者处于高转化骨质疏松、老年性骨质疏松、激素治疗引起骨质疏松，或由于骨质溶解、骨质减少引起骨痛者，或伴有严重高钙血症，均建议采用降钙素治疗。

• 雌激素类药物：特别适用于CKD 1~2期合并性激素减少相关骨质疏松的患者。

• 雌激素受体调节剂：代表药物为雷洛昔芬，对于CKD 1~3期患者而言，确诊为绝经后骨质疏松的女性可以使用，绝经后女性透析患者在甲状旁腺激素控制良好时可考虑使用。

• 地舒单抗（denosumab）：一种特异性靶向RANKL的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗），明显改善BMD，降低骨折发生风险，疗效和副作用与CKD分期无关。

• 甲状旁腺激素（PTH）: 用药期间需要严密监测血钙，防止高钙血症。甲状旁腺功能亢进者禁用。

总的来说，骨质疏松是CKD人群常见且容易被忽视的一种并发症，可导致骨折风险增加，影响患者的生存质量和远期预后。然而，目前CKD-MBD的临床治疗仍是难点，建议CKD患者遵循健康生活方式，早期监测骨质疏松性骨折风险，适时进行药物干预。未来，有待研发更多新型药物以治疗CKD-MBD，改善这类人群的生活质量。

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