新研究显示遗传性与散发性阿尔茨海默病的病理差异

阿尔茨海默病的定义是大脑中同时存在两种不同的丝状淀粉样内含物：由丰富的 β-淀粉样蛋白（Aβ）组成的细胞外斑块和细胞内 tau 蛋白形成的神经纤维缠结。一些证据表明，Aβ 沉积的形成推动了阿尔茨海默病的发病机制。尽管 Aβ 肽的大小不一，但那些以残基42结束的肽是最丰富的。少量的 Aβ42 沉积物也随着年龄的增长而形成，并可能与其他神经退行性疾病有关。为了更好地了解阿尔茨海默病和这些疾病，人们需要了解 Aβ 蛋白丝的结构。

现在，印第安纳大学医学院（Indiana University School of Medicine）的 Bernardino Ghetti 和来自英国剑桥的 MRC 分子生物学实验室（LMB）的Benjamin Ryskeldi-Falcon、Sjors Scheres 和 Michel Goedert 小组之间的一项合作研究，已经确定了 Aβ42 蛋白丝的结构。

Aβ-42 蛋白丝I型(左)和II型(右)的原子结构

在《科学》（Science）杂志发表的一篇新论文中，首次显示，在散发性和遗传性阿尔茨海默病中，Aβ 42 的细丝状结构是不同的。I 型细丝主要在散发性阿尔茨海默病患者的大脑中发现，II 型细丝则在家族性阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病患者中发现。

"尽管一个多世纪以来，人们都知道老年斑是阿尔茨海默病的主要病理变化之一，但在过去的四十年里，它们的性质和组成才逐渐被揭开，"印第安纳大学学院的杰出教授和病理学及实验医学教授  Bernardino Ghetti  博士说。Ghetti 是该论文的通讯作者，也是印第安纳阿尔茨海默病研究中心的首席研究员。

Bernardino Ghetti 教授

主要作者 Yang Yang、Diana Arseni 和 Wenjuan Zhang 使用低温电子显微镜（cryo-EM）首次确定了 5名阿尔茨海默病患者（3名散发性患者和2名遗传性患者）和5名其他神经退行性疾病患者（衰老相关的 tau 星形胶质病、帕金森病失智、路易体失智、额颞叶失智和病理性衰老）大脑中的 Aβ42 蛋白丝的高分辨率结构。这些新的结构与之前使用体外组装的 Aβ42 确定的结构不同。

Ghetti 说：“这种关于细丝结构的新知识为阿尔茨海默病的疾病过程提供了更深入的了解，并可能导致开发出能够通过抑制细丝形成来预防疾病的化合物，以及大脑成像的新方法。这篇论文开启了影像学和治疗学的新篇章。”

这项工作由英国国家科研与创新署（UKRI）英国医学研究理事会（MRC）、英国阿尔茨海默病研究所（Alzheimer’s Research UK）、雨水慈善基金会（Rainwater Charitable Foundation）、美国国立卫生研究院（NIH）、印第安纳大学医学院、Safra 基金会和 Rossy 基金会资助。

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