遭遇肿瘤难治性靶点：提高药物剂量，或能破解

2022-10-14 00:20:28

绝大多数传统药物（不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂），如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等，其疗效、副作用与剂量是存在正相关的：一般而言，同等条件下，提高药物的剂量，会在一定程度提高药物的疗效，当然代价是毒副作用也会相应的增加。

既然如此，当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点，提高剂量，有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例，举三大实际的场景。

EGFR突变，最常见的类型是19缺失突变和L858R突变，两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。

相比于19缺失突变，L858R突变的患者，对相同的靶向药而言，敏感性更差，疗效和生存期都打折扣。因此，这几年来，针对L858R突变的人群，学术界一直在寻找破解的办法，比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等，除此之外，还有一个办法，就是药物剂量翻倍。

为此，首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验，253名患者分成3组：77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗，另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量，90名患者接受翻倍剂量。

结果显示：针对L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长，从9.2个月延长到了12.9个月，达到了和19缺失突变的患者类似的水平（12.5个月）；此外，L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高，从48%提高到了73%，同样达到了和19缺失突变患者类似的高度（75%）。

该2期临床试验，首次初步证实：针对L858R突变这种更难治的突变类型，靶向药剂量翻倍，或许是一种简便高效的方式。

L858R突变对常规剂量的常规靶向药，好歹还是有效的，只是有效率和疗效，相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变，则对目前国内已经上市的EGFR靶向药，通通不敏感，几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药，治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者，有效率低于10%，有的临床试验报道几乎是0%。

截至目前，国外已经有一款特异性的靶向药上市，那就是Amivantamab，还有其他几款药物处于积极研发的状态，咚咚也专门做过报道：癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！

但是作为一个全新上市的靶向药，国内尚未上市不说，其价格也是令人生畏，年均花费几十万，并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此，也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。

比如国产的第三代靶向药伏美替尼，在今年的欧洲肿瘤学会议（ESMO）上报道过剂量三倍（240mg每天）治疗20号插入突变的疗效数据：10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者，接受三倍剂量的伏美替尼治疗，有效率为60%，控制率为100%，而且未出现3-4级严重不良反应。

无独有偶，近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据：12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗，无患者出现客观缓解，7人疾病稳定，中位无疾病进展生存期只有3.8个月（这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据）。

不过，研究者检测了患者服药后的血药浓度，发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关，强烈的暗示我们，或许提高药物剂量，有望进一步提高疗效。

除此之外，对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者，由于血脑屏障的存在，脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣，因此也已经有较多临床试验数据支持：在副作用可耐受的前提下，提高靶向药的剂量，有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容，咚咚也已经做过科普，欢迎大家复习：民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么？

参考文献

[1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171

[2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positivenon-small cell lung cancer.LungCancer. 2021 Dec;162:140-146. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006

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