病例回顾
现病史：患者，女，20 岁，主因间断发热 17 天，干咳 7 天入院。患者于 17 天前无明显诱因出现反复发热，体温最高达 40.5 ℃，伴畏寒、寒战，伴咽痛，伴四肢关节肌肉痛，无咳嗽咳痰，自行口服「布洛芬」，体温降而复升，就诊于当地县医院，查血常规：白细胞 34.4×109/L，中性粒细胞 31.22×109/L，淋巴细胞 2.45×109/L；CRP 244.9 mg/L；胸部 CT：双侧少量胸腔积液；抗核抗体谱、类风湿因子均为阴性；给予静点「某头孢」等药物治疗，仍间断高热，伴畏寒、寒战，伴干咳。遂就诊于我院，查体：咽部充血，扁桃体 I° 肿大，右侧颈部可触及增大淋巴结，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心腹查体未见明显异常，双下肢无水肿。血常规：白细胞 15.9×109/L，中性粒细胞 8.42×109/L，淋巴细胞 1.0×109/L，血小板 430×109/L。既往体健。胸部 CT：双侧腋窝多发小淋巴结，左侧叶间胸膜增厚。诊疗经过：给予莫西沙星抗感染及清热解毒等对症治疗。进一步完善检查：血沉 89 mm/h；PCT 1.22 ng/mL；生化：总蛋白 66 g/L，白蛋白 29.8 g/L，ALT 67.6 U/L，AST 52.5 U/L，尿素 2.9 mmol/L，肌酐 50.2 mmol/L。女性肿瘤标记物：铁蛋白 ＞ 2000 ng/mL，余阴性。乙肝五项、HIV、3 次血培养、免疫球蛋白、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、出血热抗体 IgG 和 IgM 、肥大 + 外斐、布氏杆菌凝集试验、人巨细胞病毒及 EB 病毒核酸定量检测、结核感染 T 细胞检测均为阴性。腹部 CT：脾稍大，小网膜囊区、腹膜后、双侧髂血管走行区、直肠周围及双侧腹股沟区多发淋巴结影，部分稍大。骨髓穿刺：骨髓细胞检查显示骨髓分类粒细胞比例增高，部分成熟粒细胞，浆内可见中毒颗粒，红系细胞内铁减少，外周血嗜酸性粒细胞比例增高。颈部淋巴结穿刺活检：结合免疫组化染色符合淋巴组织反应增生。患者发病期间前胸及后背部出现粟粒样红色皮疹，无痒感，予西替利嗪抗过敏及地塞米松针肌肉注射后皮疹很快消退。（👆👆上下滑动可查看完整内容）
修订诊断：成人 Still 病（诊断思路继续看下文）治疗：静点甲泼尼龙每日 40 mg，继续抗感染以及支持治疗，约 3 天后体温降至正常，复查血常规：白细胞 10.33 × 109/L，中性粒细胞 4.41 × 109/L，淋巴细胞 5.14 × 109/L，血小板 261 × 109/L。患者要求出院，出院后建议患者继续口服激素治疗，门诊复诊，复查血常规、铁蛋白等，根据病情需要调整激素用量治疗中。
成人 Still 病 ( Adult Onset Still Disease，AOSD) 比较少见，发病机制不清，涉及多学科内容，是介于自体炎症综合征和自身免疫性疾病之间的全身性疾病，属排他性诊断，缺乏特异性诊断指标，考虑可能与感染、环境或遗传因素等多种原因有关。发病年龄为 15 ～ 25、36 ～ 46 岁，呈「双 峰」现象，AOSD 临床表现及预后差异性大，早期诊断、治疗及良好的疾病监测对于疾病的转归具有积极意义 [1]。成人 Still 病临床表现为咽痛、反复发热、肝脾及淋巴结肿大、关节炎或关节痛、一过性或持续性皮损，常伴有血白细胞升高，血沉增快、Ｃ反应蛋白及铁蛋白升高。
国内外曾制定了许多标准，目前推荐应用较多的是 Yamaguchi 诊断标准：主要标准: (1) 发热 ≥ 39℃，并持续 1 周以上；(2) 关节疼痛持续 2 周以上；(3) 典型皮疹；(4) WBC ≥ 15×109/ L。次要标准: (1) 咽痛；(2) 淋巴结或者脾肿大；(3) 肝功能异常；(4) RF 和 ANA 阴性。确诊需要符合上述至少 5 项条件，其中至少满足 2 项主要标准，并排除恶性肿瘤、感染性疾病和其他风湿性疾病等，有时与嗜血细胞综合症 (Hemophago Syndrome，HPS) 重叠。
本病例患者诊断思路：患者病情复杂，发热时间长，经常规抗感染治疗，仍有高热（＞ 39 ℃），多次复查血象高（WBC ≥ 15 × 109/ L），结合患者胸部 CT、腹部 CT 等辅助检查结果及症状体征，未见明显感染灶。风湿免疫相关检查除外狼疮、皮肌炎、干燥综合征等结缔组织病。结合女性肿瘤标记物、骨髓穿刺结果、淋巴结穿刺病理结果，不支持坏死性淋巴结炎、白血病、淋巴瘤及其他恶性肿瘤。故考虑患者为非感染性发热，如 AOSD、药物热等，而患者嗜酸性粒细胞计数无增高，与药物热不相符。患者血常规白细胞高，伴有发热，同时使用激素有效，符合 ASOD。
皮疹是本病的一主要表现，约见于 85% 以上病人，通常典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，有的患者可呈荨麻疹样皮疹，皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦常消失，可呈一过性也可为持续性表现 [2]。本例患者发病期间前胸及后背部有发生粟粒样红色皮疹，无痒感，当时考虑药物过敏反应，予西替利嗪抗过敏及地塞米松针肌肉注射后皮疹很快消退，不典型，但考虑符合诊断性治疗思路，故将患者的一过性皮疹纳入诊断，符合主要标准 [3]。本例患者除皮疹不典型外，其余满足 Yamaguchi 标准所有条件，且血清铁蛋白高于标准值 5 倍以上，血清铁蛋白（Serum Ferritin，SF）是 AOSD 诊断的预测因子。与其他自身免疫性、感染性和肿瘤性疾病相比，AOSD 血清铁蛋白水平更高。血清铁蛋白升高 5 倍以上时，诊断 AOSD 的特异度为 41.0%、敏感度为 80.0%。作为 SF 亚型之一的糖化铁蛋白 (Glycosylated Ferritin, GF) 降低具有一定诊断意义，通常将两者同时作为本病重要诊断参考指标。Feist 等报道，糖化铁蛋白水平明显下降 ( ≤ 20% ) 对 AOSD 诊断的敏感度为 78.0% ，特异度为 64.0% ，如果结合血清铁蛋白水平升高 5 倍以上，特异度达 92.9% [3]。本病例患者铁蛋白铁蛋白 ＞ 2000 ng/mL，经地塞米松针肌肉注射治疗后复查铁蛋白 1100 ng/mL。(1) 常规治疗：本病遵循早诊断、早治疗、联合用药、个体化治疗的原则，通常选择非甾体抗炎药、糖皮质激素及改善病情类抗风湿药 ( disease modifying antirheu-matic drugs，DMARDs) 。单独应用非甾体抗炎药对控制该病症状不理想，而系统应用糖皮质激素对控制本病全身症状有效。AOSD 目前暂无统一的治疗方案可循，马跃等［5］对 45 例 AOSD 确诊患者进行糖皮质激素治疗，通过对临床症状和实验室指标分析，得出糖皮质激素的有效率为 71.1%，认为糖皮质激素为目前治疗 AOSD 的首选药物。借鉴中华医学会风湿病学分会成人 Still 病诊断及治疗指南，常用泼尼松 0.5～1 mg/公斤/日。待症状控制、病情稳定 1～3 个月以后可逐渐减量。然后以最小有效量维持。有系统性损害、病情加重者应使用中到大量糖皮质激素。病情严重者如顽固发热、重要脏器损害、严重血管炎、ESR 极快、常规 DMARDS 联合治疗半年以上效果差，需用大剂量激素（泼尼松 ≥ 1.0 mg/公斤/日），也可用甲泼尼龙冲击治疗，通常剂量每次 500～1000 mg，缓慢静脉滴注，可连用 3 d。必要时 1～3 周后可重复，间隔期和冲击后继续口服强的松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症，及时补充抗骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的双磷酸盐、活性维生素 D。对糖皮质激素依赖或难治的患者可应用甲氨蝶呤、环孢素、生物制剂。何夏秀等［4］通过对 109 例 AOSD 研究发现，长期临床控制率为 26.6%，周期性反复发作为 62.38%，非甾体类消炎药对大多数患者无效，激素和免疫抑制剂可控制病情。本例患者运用中效的糖皮质激素治疗后，治疗效果明显，发热及皮疹短时间好转，符合马跃等的研究结果。(2) 抗炎治疗：由于本例患者病因较复杂，不排除期间有炎症及感染因素持续存在，因此除了系统使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗外，加用抗炎及抗感染药物有助于本病的综合治疗并可减少其复发和加重风险。(3) 伴持续性皮损时治疗：本例患者皮损不明显，应用激素在治疗效果佳。持续性皮损表现提示预后不良，若伴持续性皮损，需要中高剂量的糖皮质激素，40% 的患者应用免疫抑制剂和或生物制剂可对慢性病程产生更有效且持久的控制 ［6］，免疫抑制剂如环孢菌素、甲氨蝶呤，环孢素在治疗重症患者可能更为有效，但免疫抑制剂治疗有引起感染性并发症的可能，需要加强随访。上述药物若仍不能控制病情，可选用生物制剂，如英夫利昔和阿达木单抗，生物制剂具有不同作用靶点。(4) 治疗后复发处理：有研究显示［6］，经初期治疗缓解的成人 Still 病患者，后期随访过程中有病情再次复发可能，此时可继续应用激素治疗，另需注意血清铁蛋白，可将铁蛋白水平作为调整治疗方案的参照标准之一。若治疗过程中铁蛋白急剧升高的患者，应警惕发生巨噬细胞活化综合征 ( Macrophage Activation Syndrome，MAS) 的可能性，必要时可尽早给予药物控制。
AOSD 发病率低，临床表现复杂且无明显特异性，常常需排除感染、肿瘤后才考虑其诊断，误诊、漏诊较为常见，对于存在咽痛症状且体格检查无异常发现，尤其是合并不明原因发热、关节痛或皮疹症状时，应该高度怀疑 AOSD 的可能，但即便诊断为成人 Still 病，还需要在治疗中密切随诊，以进一步除外感染和 / 或肿瘤的发生。本例患者住院期间拒绝进一步检查，建议患者门诊随诊，复查血常规、血沉、铁蛋白、抗核抗体，注意有无新发皮疹，复查腹部 CT、浅表淋巴结超声，必要时完善 PET/CT 除外其他病变可能。
[1] Giacomelli R，Ruscitti P,Shoenfeld Y. A comprehensive review on adult onset Still ＇s disease［J］. J Autoimmun,2018,93:24.[2] Narváez Garcia FJ, Pascual M,López de Recalde M,et al. Adult-onset Still＇s disease with atypical cutaneous manifestations [J]. Medicine(Baltimore),2017,96(11):e6318.[3] Feist E，Mitrovic S，Fautrel B. Mechanisms，biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease［J]. Nat Rev Rheumatol,2018,14( 10) : 603-618.DOI: 10.1038/s41584-018-0081-x．[4] 何夏秀，于孟学．成人斯蒂尔病 109 例临床分析 [J]. 北京医学，2002，24（2）：109－111．[5] 马跃，赵立．糖皮质激素治疗成人 still 病的疗效评价 [J]. 实用药物与临床，2013，16（5）：399-400．[6] 张青, 李迎伟, 张家奎, 陶千山, 吴凡, 董毅, 翟志敏. 成人 Still 病 12 例临床资料分析及预后探讨 [J]. 齐齐哈尔医学院学报,2019,24:3082-3085.
