为什么有些人会经历早发性神经退行性疾病

这项研究由加拿大西安大略大学（University of Western Ontario，UWO）舒立克医学与牙科学院（Schulich School of Medicine & Dentistry）O 'Donoghue 实验室领导，该研究关注基因产物转化为蛋白质过程中出现的错误上，这让研究人员更好地了解影响疾病的遗传因素。研究[1]于近日发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）杂志上。

加拿大化学生物学研究主席 Patrick O 'Donoghue 和他的团队检测了转运核糖核酸  (tRNA) 的突变，tRNA 是阅读遗传蓝图所必需的分子，而遗传蓝图是构成人体关键蛋白质的基石。

Patrick O 'Donoghue 博士

该实验室在此前的一项研究[2]中发现，人类出生时的平均基因构成中有 60-80 个 tRNA 突变，这是该研究领域的一个重大飞跃。此前，世界各地的科学家认为，人类中只存在 1-2 个 tRNA 突变。

当 tRNA 中出现突变或变异时，蓝图会被误读，从而引发细胞中蛋白质生产的错误。这些错误或误译表明与疾病有关。

负责该项目的大部分实验工作的博士生 Jeremy Lant 解释说：“如果我们能够理解疾病背后的分子机制，我们就为找到减轻损伤或预防疾病的治疗方法铺平了道路。我们的最终目标是为真实的人产生临床影响。”

这项研究有可能揭示帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等多种神经退行性疾病的遗传原因，并更好地确定影响发病年龄和亨廷顿病等疾病严重程度的因素。

这些发现也可以为其他威胁生命的疾病如癌症的病因提供启示。

“我们才刚刚开始破译误译的 tRNA 是如何导致人类疾病的，”该项目的联合研究员、亨廷顿病模型专家 Martin Duennwald 说，“未来，我们需要开发新的研究工具，以解开疾病中 tRNA 突变对蛋白质聚集的机制。”

为了发现几十个以前不为人知的 tRNA 变异，O 'Donoghue 实验室之前与其他西方研究小组合作，对 80 个个体基因组中的所有 610 个 tRNA 进行了基因测序。

在这项新研究中，研究小组专注于特定的 tRNA 突变，研究这些变异如何影响亨廷顿舞蹈病的进展。亨廷顿舞蹈病是一种神经退行性疾病，其特征是大脑中的神经细胞崩溃。它会导致行动困难、语言障碍和精神障碍。

虽然亨廷顿舞蹈病有可识别的遗传原因，但没有已知的早期发病或疾病严重程度的预测因子。

在健康的身体里，细胞在制造蛋白质和分解蛋白质之间保持着有效的平衡。但当受亨廷顿舞蹈病影响的细胞具有 O 'Donoghue 团队正在研究的特定 tRNA 变异时，这些细胞清除不需要的蛋白质的速度会变慢。

这种滞后时间会导致大量无法分解的致病蛋白质的形成。

对于有亨廷顿舞蹈病基因风险的个体，tRNA 变异可能改变发病年龄或预示更严重的疾病。

这种特殊的变异在大约2%的普通人群中发现，可能影响全球超过1亿人。

该团队还发现，具有特定 tRNA 变异的细胞对综合应激反应抑制剂(ISRIB)具有抗性，ISRIB[3]是一种可能将神经退行性疾病的有害影响降到最低的化合物——这一发现对患者的治疗方案具有指导意义。

O 'Donoghue 实验室的重大发现可以应用到无数其他科学和医学领域，有可能对神经退行性变领域的病人护理产生巨大影响。

“这一知识将允许临床医生为 tRNA 变异和神经退行性疾病患者寻求精确的治疗方案，” O’donoghue 说。

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