程序性死亡受体配体2在实体瘤免疫治疗中的研究进展

3.1　免疫细胞中PD-L2的表达与抗肿瘤免疫调控

在黑色素瘤中，CD4⁺或CD8⁺特异性T细胞上检测到PD-L2的表达。这些T细胞与PD-L1⁺特异性T细胞没有交叉反应，能够与自体靶细胞发生反应，通过杀伤细胞直接参与抗肿瘤免疫，也可通过在肿瘤微环境中释放促炎细胞因子来对表达PD-L2的免疫抑制细胞做出反应，从而间接参与抗肿瘤免疫^[11]。另外，PD-L1和PD-L2在大多数胃肠道肿瘤中表达显著上调，且呈正相关性^[12]。

3.2　肿瘤细胞中PD-L2的表达与免疫逃逸

肿瘤细胞表达的PD-L2作为一种免疫抑制分子对抗肿瘤免疫，特别是对CD8⁺ T细胞具有抑制作用。抗PD-1或抗PD-L1单抗治疗后，活化的CD8⁺ T细胞的比例高于阴性对照组和给予抗PD-L2单抗组。PD-L2参与抗PD-L1单抗耐药，可能通过抗PD-1单抗单药或者抗PD-L1单抗和抗PD-L2单抗联合来克服耐药^[13]。肿瘤细胞的PD-L2表达可能与IL-4和IL-13介导的Th2型免疫应答有关。食管腺癌的癌前病变Barrett食管（BE）中检测到PD-L2的表达，而且非BE中PD-L2的表达较低。由于从鳞状食管炎到BE的进展伴随着Th1型免疫应答向Th2型免疫应答的转变，推测Th2型细胞因子IL-4、IL-13可能介导PD-L2的表达^[14]。

3.3　基质细胞中PD-L2的表达与免疫逃逸

胰腺癌中，肿瘤相关纤维母细胞（CAF）同时过表达PD-L2或PD-L1，且PD-L2水平高于PD-L1，对TIL活性起抑制作用。相对于正常的成纤维细胞，在CAF中FASL和PD-L2更丰富，CAF以抗原特异性死亡配体依赖的方式降低CD8⁺ T细胞的活性。在肺癌中基质细胞过表达FASL和PD-L2，这揭示了CAF在人TME中的潜在相关性，并可能解释由基质细胞介导的某些免疫逃逸机制^[15,16]。

4.1　PD-L2在免疫治疗中的作用

在免疫治疗方面，PD-L2的作用主要表现在以下三个方面。（1）抑制T细胞的免疫活化：PD-L2可与PD-1结合，通过下游信号通路，特别是酪氨酸磷酸酶2（SHP-2），抑制包括淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LcK）、磷酸酰肌醇3（PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及钙离子信号通路，抑制T细胞的免疫活化。（2）促进T细胞的功能活化：PD-L2可与排斥性导向分子b（RGMb）结合，活化骨形成蛋白受体通路，促进T细胞功能活化。（3）PD-L2比PD-L1具有更强的亲和力：相比PD-L1，PD-L2与PD-1的结合亲和力更高（高2~6倍），当二者共存时，PD-1优先与PD-L2结合^[7,17]。综上所述，可见PD-L2具有独特的生物学特性，这也决定了其临床应用的特殊性。

4.2　肿瘤组织中PD-L2在预后判断或疗效预测中的作用

一项关于实体瘤患者PD-L2表达与预后相关性的荟萃分析纳入了16项研究共3 533例患者，PD-L2高表达与较短的总生存（OS）呈弱相关（HR=1.38，95% CI 1.05~1.81，P=0.021），是较差的无病生存（DFS）/无进展生存（PFS）的预测因子（HR=1.44，95% CI 1.15~1.81，P=0.001）^[18]。吴雅珣等^[19]对58例病理确诊为膀胱尿路上皮癌的患者进行PD-L1及PD-L2检测，发现肿瘤PD-L2的表达与膀胱尿路上皮癌组织学分级、pT分期等均无关（均P>0.05）。一项关于PD-L2在肺癌中的预后及临床病理价值的荟萃分析显示，高PD-L2表达与较短的OS（HR=1.248，95% CI 1.071~1.455，P=0.004）和较差的DFS/PFS/无复发生存（RFS）（HR=1.224，95% CI 1.058~1.417，P=0.007）相关^[20]。此外，亚组分析中，肺腺癌中PD-L2高表达提示较差的OS（HR=1.349，95% CI 1.051~1.731，P=0.019）。另外，Takamori等^[21]首次在NSCLC患者中评估PD-L2表达与PD-1抑制剂疗效相关性，研究共纳入10例接受过帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者，其中7例为PD-L2阳性，PD-L2阳性和阴性患者的总有效率（ORR）分别为28.6%（2/7）和33.3%（1/3）。研究表明，PD-L2可能是PD-L1阴性NSCLC患者免疫治疗的一个靶点。

此外，KEYNOTE-012研究针对172例接受帕博丽珠单抗治疗的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的回顾性分析结果显示，PD-L1和PD-L2共阳性患者ORR为27.5%，PD-L1阳性而PD-L2阴性患者ORR为11.4%；提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。PD-L2表达阳性患者的中位PFS和中位OS时间均长于PD-L2表达阴性的患者，提示PD-L2可能是独立的预测因子^[10]。Okadome等^[22]首次回顾性分析PD-L2表达对食管癌预后的影响，收集2005年至2006年间就诊于..熊本大学医学院经根治性手术切除的437例食管癌及100例早期经内镜切除的食管癌患者（鳞状细胞癌483例，腺癌36例，其他18例）的临床资料，采用免疫组织化学方法检测肿瘤组织中PD-L1和PD-L2的表达。研究发现，食管癌中PD-L2表达同不良预后相关。同正常食管上皮相比，25例食管癌患者的癌组织PD-L2表达量显著增加；而Kaplan-Meier生存曲线显示PD-L2阳性患者（71例）OS较阴性患者（366例）差（P=0.011）。

另外，在大多数胃肠道肿瘤中PD-L1和PD-L2表达显著上调，且呈正相关。PD-L1或PD-L2的高表达与OS差、肿瘤突变负荷高、免疫细胞和间质细胞群增多相关^[12]。胃癌中，PD-1、PD-L1和PD-L2的表达增加在伴有远处转移的胃癌患者中更为显著^[23]。结肠癌患者中，肿瘤PD-L2状态与神经周围浸润（PNI）和生存结果相关。与PD-L2水平较低的患者相比，PD-L2水平升高的患者具有更好的5年OS率（57%比40%，P<0.001），尤其是在晚期结肠癌中更常见。通过单变量分析（HR=1.69，95% CI 1.324~2.161，P<0.001）和多变量分析