以外周动脉疾病为重点的糖尿病足诊治新方法知多少

在2021年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，来自捷克..的Vladimíra Fejfarová教授介绍了糖尿病足诊治的新方法。

糖尿病足感染的新成像设备

感染是糖尿病足的严重并发症。25%~50%糖尿病患者接受的外科手术（切除/截肢）是由感染引起的。对感染进行早期诊断和尽早处治非常重要。Fejfarová指出，传统的诊断方式包括病史、体征、探针从创面探及骨组织（PTB）、血C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）检测、微生物培养及影像学检查、骨组织活检，但这些方式的特异性和敏感性均不高。对于浅表性糖尿病足感染（DFI），Fejfarová介绍了一种新的诊断设备MolecuLight i:x，它将有助于提高DFI的诊断准确性。

MolecuLight i:x是一种手持式便携式自体荧光（AF）成像设备，可在不使用对比剂的情况下实时检测细菌。其作用原理是激发光照射下，组织将产生荧光信号光谱，利用紫外光和紫色光（405 nm）触发的卟啉/吡咯烷的红色/青色荧光发射，可以指示细菌/假单胞菌属。该设备的用途包括：通过荧光成像的指示，使临床医生能够关注到潜在有害的细菌（实时细菌载量>10⁴）、快速定位荧光细菌、靶伤口清创和清洗、指导微生物取样和活检、在进一步的治疗（整形手术、烧伤、应用生物覆盖物）之前优化创面的准备、检测生物膜（经组织病理学证实）、指导抗生素决策、支持更优化的抗菌剂管理、记录伤口状态、评估伤口表面情况等。

一项由Price等开展的研究观察了229例下肢创面相关结局以及荧光成像纳入常规操作前后抗菌敷料的成本变化。结果显示，使用荧光成像期间，发现并记录的创面数量增加27%，然而年度抗菌敷料支出却减少33%。在实施荧光成像的12周内，抗菌敷料处方减少49%，抗生素处方减少33%，创面愈合率增加23%，这可能是由于早期诊断和创面清洁改善引起的。研究者认为，这种诊断设备的引入似乎提高了治愈率，并预计每年医疗费用将减少10%（每例患者762英镑）。

Fejfarová团队发现，用新型成像设备检测48例疑似DFI患者微生物的结果与盲法微生物检查结果的一致性为67%。因此，Fejfarová建议，光学成像设备可用于检测清创术的效果、含Ag⁺或聚已亚甲基盐酸（PHMB）等抗感染局部敷料对创面愈合的影响等。但是，MolecuLight i:x也有其局限性，包括无法区分G⁺/G^-细菌菌株，只能检测到假单胞菌属，无法确定细菌耐药性，并且荧光激发的组织穿透最大只有1.5 mm，某些情况（局部防腐剂、血液、蜕皮、纹身、不适当的光线条件等）可能会改变细菌的可视性。

糖尿病足感染的新治疗方法

在感染的治疗方面，Fejfarová介绍了抗生素的使用、噬菌体疗法等。

大多数DFI患者的初始抗生素治疗是经验性的，目标是覆盖可能的病原体，从而避免不必要的广谱抗生素疗法。治疗应根据经验性治疗的临床反应和采集标本的结果进行调整。在大多数情况下很难确定抗生素在机体的真实浓度。Fejfarová研究小组开发了一种基于微透析评估的新诊断程序，旨在分析各种抗生素特别是青霉素和头孢菌素在血清和组织中的浓度。初步结果表明，微透析技术安全可行，能够检测血清和组织抗生素的药代动力学变化。这些变化可能影响其血药水平。

临床实践中另一个经常会遇到的问题就是耐药菌株。Fejfarová简要介绍新型口服抗生素和肠外抗生素的应用，例如达巴万星、达托霉素等，并介绍了一种名为Stimulan的可吸收的硫酸钙抗生素载体。最近临床糖尿病足病研究中一种新型治疗手段——噬菌体疗法受到了研究者的广泛关注。噬菌体，即可杀灭细菌的病毒，被认为是有望对抗耐药微生物的新药物。噬菌体是一种活的核酸病毒，可以感染和杀死细菌，而不会对人类或动物细胞产生任何负面影响。因此，人们认为噬菌体可以单独使用，也可以与抗生素联合使用来治疗细菌感染。目前已经发现了数千种噬菌体，根据它们的形态特征、核酸含量、主要发现部位、功能原理和能杀死的细菌种类进行了分类。大量研究调查了噬菌体用于局部治疗烧伤、营养性溃疡（包括糖尿病足溃疡）中的皮肤细菌感染的效果。根据27份来自合格报告的数据，纯化的噬菌体在治疗浅表细菌感染方面是有效的。一些病例报告表明，噬菌体可能对许多以前用抗生素治疗失败的糖尿病足溃疡感染有效。噬菌体具有作用专一性、活性谱窄、安全性高、耐受性高、易给药、影响仅限于感染部位、可能与某些抗生素具有协同作用等优点。

糖尿病外周动脉疾病的诊治新方法

Fejfarová教授介绍了糖尿病患者外周动脉疾病（PAD）的诊断和治疗新方法。研究显示，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的PAD发生率高近20倍。糖尿病患者一般是膝下动脉受到影响，临床上常呈非对称性，并易导致糖尿病足的发生和发展。

以宏观和微循环评估为重点的适当PAD诊断也是正确糖尿病足管理的关键因素，目前可以使用的微循环诊断工具多种多样，例如经皮血氧饱和度测定（TcPO₂）、激光多普勒血流测定（LDF）、热成像和磁共振（MR）光谱，以及结合其他非侵入性如踝肱动脉压指数（ABI）、趾肱动脉压指数（TBI）、血管超声等和侵入性的血管评估方法。

LDF微血管研究中一种成熟可靠的血液灌注测量方法。LDF无创，并可检测微血管中的周期性振荡。红外热像图能有效区分足部之间的温差，但由于正常的皮肤表面温度存在个体差异，不建议单独使用红外热像图来评估PAD。MR光谱可用于评估和比较运动和休息时肌肉的代谢活动。然而，所有诊断方法都有其自身局限性。例如，糖尿病患者，特别是肾病或糖尿病肾病患者，常出现动脉中层钙化，导致无法测量ABI/TBI或出现数值的假性升高。CT血管造影、磁共振血管造影有引起造影剂肾病的风险。

TcPO₂测量常用于检测微循环状态，其受到皮肤灌注、代谢活性和组织氧灌注的影响。一项研究纳入79例有或没有先前诊断的PAD、在足部门诊接受DF治疗、基础TcPO₂为30~50 mm Hg的糖尿病足患者。所有患者都进行了收缩压、基于足背动脉收缩压和胫后动脉收缩压的ABI、足趾动脉压和TBI测定以及双功能超声检查，并在不同血管区域测量了TcPO₂。所有患者还进行了一项刺激试验——改良Ratschow试验，其包括2分钟的应激性体力活动。根据相关动脉血管评估血管区域的双相超声结果，将患者血管区域分为两组：M组（n=60）为单相血流或闭塞，T组（n=47）为三相血流。结果显示，刺激试验导致两个研究组的TcPO₂值均显著下降，但与T组相比，M组的TcPO₂值下降更为显著，TcPO₂恢复时间显著延长。根据研究结果，Fejfarová教授建议对在刺激TcPO₂试验期间检测到TcPO₂>10 mm Hg、TcPO₂减少百分比>24%或TcPO₂恢复时间>370 s的患者进行更详细的血管评估。

PAD的治疗主要包括血管内治疗（PTA）和手术治疗，首选PTA。PTA成功的血运重建后，1年肢体挽救率超过80%。PTA联合药物洗脱球囊或药物洗脱支架近年来也有小型研究报道，其具体效用仍待进一步评估。此外，PTA还包括动脉切除术和血管内碎石术，分别用于近端动脉粥样硬化病变和近端钙化的动脉粥样硬化病变。

手术包括动脉内膜切除术、“杂交”外科手术、血管旁路移植术等。在外科旁路手术中，金标准材料仍是患者自己的动脉或静脉。然而，在部分患者中，这种自体血管获得存在一定困难。目前可用的人造血管用于大动脉的病变效果较好，但用于小动脉病变（<6 mm）中其长期通畅结果不佳。有研究尝试抑制合成材料的血栓形成，比如通过在移植物管腔上粘贴化学物质或抗凝剂。目前，生物和组织工程血管移植技术已经取得有一定前景的研究结果，但仍待进一步的研究完善。

点评

通过结合各种诊断和治疗新方法，糖尿病足将得到更有效的管理和治疗。糖尿病足领域未来的突破取决于新技术在开发新诊断程序中的作用，特别是开发针对非典型或多重耐药菌株的新药物和非药物方法。此外，引进能够改善下肢动脉的血运重建的新技术和材料，以及静脉动脉化或干细胞移植疗法都是未来足病治疗的新挑战与新机遇。

感染和下肢缺血是造成糖尿病足溃疡恶化乃至截肢的最重要的两个因素。无论感染还是缺血，及早发现和规范治疗均非常重要。关键是需要医务人员有专业知识与技能，对于绝大多数糖尿病足感染和/或严重下肢缺血的患者，采用常规的临床检查基本就可以确定是否有感染和严重的下肢缺血。正如著名学者来我国访问时所说，关键是医生有高度的警惕，让有足病危险因素的糖尿病患者脱鞋脱袜，通过视诊触诊，就可以基本做出判断。对于有疑难的患者，结合有关常规检查，基本可以做出正确判断。Fejfarová等专家学者介绍的新的诊断技术和治疗方法，无疑有助于及早诊断和及早有效地治疗糖尿病足感染、糖尿病下肢血管病变。2019国际糖尿病足临床指南（以下简称为“国际指南”）指出，对于糖尿病足感染的诊治及其药物调整，一定是以临床表现为基础，对于绝大多数糖尿病足包括骨髓炎在内的感染患者，临床表现和常规血液学检查如血白细胞总数及其分类、血沉、CRP、PCT、X线检查以及PTB和必要时的骨组织活检都可以明确诊断。新技术、新方法的应用是建立在常规临床检查的基础上。国际指南还要求，所有糖尿病足病中心都应该有血管外科医生的介入或能够随时接受血管外科医生的会诊或转诊，如此可以做到糖尿病足合并下肢血管病变的及早诊治。糖尿病足部缺血合并感染若不解决缺血问题，则足溃疡难以愈合，截肢风险会明显增加。对于糖尿病足感染，尤其是严重感染，如合并坏死性筋膜炎、骨髓炎、广泛软组织脓肿等，属于刻不容缓的急诊，及早清创引流等外科处理至关重要，只有在此基础上的抗生素治疗才能获得良效。对于这类严重感染的足病，国际指南强调“时间就是肢体，就是生命”。

还需要指出的是合并严重缺血的足感染处治程序问题。对于合并严重缺血的足溃疡，合理的处治是先行清创，然后立即解决供血问题，否则清创后面临的是组织坏死。需要注意的是，可以先做初步清创，然后开通闭塞的下肢动脉，在开通血管后还需反复多次清创。这点非常重要。假如对于严重足感染的患者，先解决缺血再清创，就有可能出现缺血问题解决后感染加重的情况，甚至出现全身毒血症。如果有些医院不具备开通血管的条件，对于严重危及肢体的感染应初步清创后立即转诊到有血管外科条件的上级医院。对于偏远地区的患者，为了尽快控制病情、减轻患者痛苦和经济负担，同时为了保命以及避免更高位的截肢，及时的小截趾甚至大截肢都是有必要的。

合并严重缺血的感染的足溃疡，抗生素治疗时间需要延长1~2周，否则感染容易复发。指南还指出，对于糖尿病足骨髓炎，若感染的骨未经去除，推荐使用6周抗生素；当感染的骨组织去除后，抗生素治疗不超过1周。由此可见，及早去除感染的骨组织可以明显缩短抗生素疗程。

在抗生素使用方面，全世界都有滥用抗生素的现象，我国也是如此。我国足溃疡患者中，预防性用抗生素很常见。指南指出，没有感染的足溃疡不需要用抗生素，大部分轻度到中度的足感染只需1~2周的抗生素治疗。及早外科清创能够明显缩短抗生素使用时间。这些都是我们在糖尿病足感染临床处治中应该遵循的原则。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）