母亲能有多伟大?她们为全人类牺牲了免疫系统

每5位自身免疫病患者中，就有近4位是女性。在这巨大的性别差异背后，可能是性激素、X染色体，甚至是肠道细菌在发挥作用。而这可能正是无数母亲在漫漫演化路途中，默默为整个种群做出的伟大牺牲。

在这篇节选自《环球科学》10月新刊的文章中，梅琳达·温纳·莫耶将带我们见证母亲的伟大。

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撰文｜梅琳达·温纳·莫耶（Melinda Wenner Moyer）

梅拉妮·西伊（Melanie See）身体里的第一轮奇怪症状始于2005年：她突然开始大量出汗，体重迅速减轻了10斤，身体异常乏力。更奇怪的是，不在哺乳期的她居然开始分泌乳汁。时年45岁的西伊被诊断患有格雷夫斯病（Graves' disease）——这是一种自身免疫病。

3年后，当西伊的格雷夫斯病在药物治疗的作用下得到控制时，不幸再次找上门来，她的身体健康状况又一次迅速恶化。经医生诊断，她患上了另一种自身免疫病乳糜泻（celiac disease）。

时间来到2015年，西伊开始出现严重的消化系统症状和肌肉疼痛，而这一次，连她的医生们也被难住了。“最初的诊断都是血管炎、系统性红斑狼疮，我记不清楚都是些什么了，”西伊说，“有任何一种疾病可以明确概括我的病症。”

西伊最终被诊断出了第3种自身免疫病：混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease），这是一种非常罕见的疾病，临床上显现出一些与系统性红斑狼疮相同的特征。

据估计，在患有这些自身免疫病的人群当中，女性占比达到了惊人的78%。这些疾病包括西伊的病症，以及系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎和其他因为免疫系统错误攻击自身细胞和组织而导致的疾病。目前，自身免疫病是65岁以下女性的第5大死因。

为什么女性比男性更容易得自身免疫病呢？这个问题很长一段时间以来都是个未解之谜，但研究人员正在努力缩小候选答案的范围：性激素、女性X染色体，甚至我们体内的微生物群落（这些微生物根据性别的不同存在差异）都可能是原因。自身免疫在女性中更为常见可能是演化的结果：高免疫水平可以通过提高成功怀孕的机率给女性带来生殖方面的优势，不过代价是同时增加了罹患自身免疫病的风险。

激素的影响

自身免疫病在性别方面的巨大差异并不是一个刚刚被发现的现象。一个多世纪前，医生们最初诊断这些症状时，就已经注意到女性比男性更容易患上这类疾病。但人们没有意识到，这些疾病可能遵循着一套共通的机制，而其中一些生物因素导致女性更容易遭受这种疾病的影响。

当研究人员将自身免疫病归类到一起之后，他们开始注意到一些有意思的现象。其中之一便是，这些疾病在往往在青春期、妊娠期和更年期出现。这些生理转变期有什么共同之处呢？答案是：它们都涉及雌激素、孕酮和睾酮激素的重要变化。事实上，使用口服避孕药和激素替代疗法（这两种疗法都会向体内添加雌激素）与系统性红斑狼疮患病风险增加有关。

雌激素和其他性激素一样，直接影响许多免疫相关基因的表达。例如，它附着在编码干扰素γ的基因上，并且开启该基因的表达。干扰素γ是一种化学物质，可协调针对病原体的免疫反应，但也可能加剧自身免疫反应。雌激素还会激活B细胞，后者会产生抗体，这是一种可以标记和攻击外来物质的蛋白质。理论上，抗体都是攻击外来物质的，但是一些自身抗体也可以攻击自身制造的细胞。

妊娠期间孕酮的升高可以解释为什么类风湿性关节炎和多发性硬化症的症状在女性分娩时通常会减轻——这些疾病是由Th1而不是Th2免疫反应驱动的，因此孕酮诱导的转变减轻了她们的免疫负担。但这种益处并不持久，因为“患有多发性硬化症的女性在分娩后不久复发的风险要高得多，这与性激素的减少有关”，波士顿布里格姆和妇女医院的神经科医生塔努贾·奇特尼斯（Tanuja Chitnis）说。

睾酮是另一种重要的自身免疫激素，女性也会产生睾酮，但水平要低于男性。在B细胞和T细胞表面上都发现有睾酮受体，而该激素在很大程度上具有免疫抑制作用。它会降低包括中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的反应，这可能是男性自身免疫病发病率较低的原因之一。研究发现，患有多发性硬化症的男性，睾丸激素水平通常低于正常水平；那些性腺功能减退导致睾丸激素水平低的男性，患系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的风险则会增加。

所有这些性激素也可以影响关键免疫基因的表达。1997年，一支由芬兰和德国科学家组成的团队发现了一种在自身免疫中起关键作用的基因，他们将这种基因命名为AIRE （autoimmune regulator），意为“自身免疫调节因子”。它由胸腺中的细胞表达，而胸腺是产生T细胞的器官。AIRE可以把机体自身的关键蛋白质展示给发育中的T细胞，此举是为了告诉T细胞：这些蛋白质是“朋友”，而不是“敌人”，所以等你们成熟了之后，记住不要攻击这些“朋友”。此外，部分归功于AIRE，一些会攻击这些友好蛋白质的异常T细胞成熟前就在胸腺中被破坏掉。如若不然，它们在成熟后被释放到身体的其他部分，就会在那里对机体造成损害。

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然而，尽管性激素在自身免疫病中起到了关键作用，但它并不是全部或者说唯一的影响因素。为了找到它们，一些研究人员将目光投向了早在出生前就出现的两性差异：是否拥有第二条X染色体。

X染色体的影响

生物学理论认为，女性有两条X染色体，但每个细胞中的其中一条X染色体拷贝会被关闭，这被称为“X染色体失活”。它确保了身体不会表达过多的基因产物。但近年来研究表明，在被认为失活的X染色体上，至少15%的基因仍然处于开启状态。结果就是，这些基因的表达会使得女性体内某些蛋白质的含量是男性的两倍。

事实上，许多X连锁基因都与自身免疫病直接相关。其中之一是编码Toll样受体7（TLR-7）的基因。TLR-7是一种与自身免疫病有关的蛋白，系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病和干燥综合征等疾病中都有它的身影。TLR-7的作用是识别病原体并提醒其他免疫细胞注意它们的存在；它还可以促进被称为干扰素的炎性免疫化学物质的生成，这种物质可以增强自身免疫反应。

最近，科学家发现了一些关于X染色体失活的奇怪现象，进而印证了X染色体失活在自身免疫中的作用。女性无活性的X染色体以一种非常奇特的方式保留在T细胞和B细胞中，这些细胞在免疫反应中非常活跃。2019年，宾夕法尼亚大学的生物医学专家蒙特塞拉特·安格拉（Montserrat Anguera）和她的同事观察到，当雌性小鼠体内的年轻免疫细胞成熟时，覆盖第二条X染色体并使其失活的细胞机制会发生显著的动态变化，这可能会使这些细胞中的X连锁基因在应该关闭时更容易开启。

此前人们普遍认为，免疫细胞与其他细胞在X染色体失活的问题上并没有什么差异，但免疫细胞独特的X染色体失活机制可以直接改变自身免疫风险。2021年6月，安格拉和她的团队发现，患有系统性红斑狼疮的未成年和成年女性体内的B细胞逃避了让X染色体失活的细胞机制，这可能会让细胞产生比预期更多的与X染色体相关的蛋白。

X染色体数目异常的人身上发生的情况，也证实了X染色体在自身免疫中的重要作用。例如，患有克氏综合征的男性有两条X染色体和一条Y染色体，他们患系统性红斑狼疮的可能性是其他男性的14倍。

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为什么女性会出现这些增加患病风险的奇怪机制呢？通常，随着时间的推移，这些使物种更难繁殖和茁壮成长的身体机制会在演化中被淘汰。生物学家意识到，这种现象很可能在其他方面给生物的生存发展带来了一些好处。

亚利桑那州立大学的计算和演化生物学家梅利莎·威尔逊（Melissa Wilson）和同事在2019年发表于《遗传学趋势》（Trends in Genetics）的一篇论文中，概述了他们的“妊娠补偿假说”。胎盘是一种在怀孕期间为胎儿提供氧气和营养的器官，其演化与哺乳动物演化出性染色体的时间一致，也与X染色体上基因突然增加大量的时间相吻合。这说明，这三者在演化过程中很可能是相互关联的。

在怀孕期间，女性的身体必须忍受胎儿的生长，而胎儿有一半的DNA来自父亲，相当于是外来的。而胎儿这种“半外来体”会产生容易引起免疫系统攻击的细胞。同时，女性的身体还必须容忍胎盘的存在。威尔逊说，X连锁基因和不完全的X染色体失活的出现，或许是为了让女性的身体能灵活地适应妊娠带来的奇怪的免疫需求。在妊娠期间，免疫力呈动态变化：妊娠早期，某些健康的免疫反应增强，有助于胎盘长出新血管；在妊娠中期，免疫力下降；预计分娩时，免疫反应和炎症会再次增强。

神奇的肠道细菌

一些在动物身上进行的研究指出，肠道微生物是过高的自身免疫病风险的驱动因素之一。多伦多大学的免疫学家和生物物理学家杰恩·丹斯卡（Jayne Danska）花了很多时间和精力试图去搞清楚，增加自身免疫风险的基因对于男性和女性是否有着不同的影响。

1型糖尿病是一种自身免疫病，机体自身会攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞，导致胰岛素分泌不足。丹斯卡曾经带领团队寻找1型糖尿病的风险基因。他们使用了一种实验室饲养的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠来进行模拟实验。这些小鼠和人类相比只有一个显著的不同：人类男性和女性患1型糖尿病的可能性相当——1型糖尿病是少数不会主要影响女性的自身免疫病之一；但在NOD小鼠中，雌性小鼠患该疾病的可能性是雄性的两倍。

丹斯卡知道环境因素有时会与基因相互作用，而她一直将肠道细菌视为其中一个风险因素。她开始怀疑，在她的小鼠中，肠道细菌的差异是否可能与糖尿病发病率的性别差异有关。为了找到答案，她和同事们在无菌环境中培养了一批NOD小鼠，以避免细菌（包括通常存在于肠道中的共生细菌）和病毒的影响。

也就是在这时，丹斯卡取得了第一项惊人发现：当她观察有多少无菌小鼠在成年后患糖尿病时，“性别差异完全消失了”，她回忆道。雄性变得和雌性一样容易患糖尿病。

重复实验也显示了同样的结果，随着研究更进一步，越来越多令人惊喜的结果出现了。丹斯卡的发现发表在2013年的《科学》杂志上。这篇文章首次为“肠道微生物可以影响自身免疫发病的性别倾向性”提供了证据。

目前还没有人知道为什么雄性的肠道微生物似乎具有保护作用。不过，丹斯卡团队已经明确了一点，那就是睾酮至关重要：当他们从无菌NOD小鼠中抽取血液时，他们发现，易患糖尿病的雄性体内循环中睾酮的水平低于那些富含肠道微生物的雄性。而将来自雄性的微生物移植到雌性小鼠体内并使后者免于疾病时，这些雌性小鼠体内的睾酮水平通常比拥有正常微生物的雌性小鼠要高。

所有这些结果都表明，雄性的微生物有某种成分会增加睾酮，产生保护作用。当丹斯卡和同事从雄性小鼠体内取出肠道微生物，并将其移植至雌性小鼠的肠道中，然后阻断它们体内的睾酮信号时，它们患1型糖尿病的风险再次增加。这些发现与针对男性的系统性红斑狼疮的研究结果一致，该研究表明，抑制睾酮水平似乎会增加患这种疾病的风险。

平衡因素

当然，小鼠毕竟和人有很大的不同。但丹斯卡认为，她的发现对理解易发于女性的自身免疫病有重要意义。也许女性体内的某些肠道细菌在自身免疫的发展中起着关键作用，如果是这样的话，调整肠道微生物或许能够阻止疾病的发生。

丹斯卡和克里格尔希望开发出针对自身免疫病高危女性的靶向微生物疗法——一种能够以保护性方式重塑微生物群落的疗法。其他研究人员也正在寻找调节性激素信号以降低患病风险的方法。科学家对女性易受疾病伤害的原因越了解，就越有可能在疾病发生之前进行干预。

鉴于X染色体、女性性激素和肠道细菌似乎都增加了女性患自身免疫病的风险，似乎在某种程度上这些生物学特性对女性来说极为不利。但从另一个角度来看，这种自身免疫给女性带来的“负担”反映了女性对人类生存的重要性。丹斯卡说：“从免疫学的