ESC 2021|宋光远教授点评ENVISAGE –TAVR研究：TAVR合并AF，NOAC能否替代VKA?

*仅供医学专业人士参考

TAVR是治疗老年症状性重度AS的有效方法，既往流行病学研究发现，TAVR术前即合并房颤（Previous Atrial fibrillation, pre-AF）的患者约占30-40%，术后新发AF(new-onset AF,NOAF)约占6-10%。AF提示患者存在多个合并症，相关出血、血栓、死亡风险显著增加：与无AF患者相比，pre-AF患者TAVR术后1年内死亡风险升高37%；NOAF死亡风险升高2倍。

为了预防脑梗塞和全身血栓风险，抗凝治疗无疑是TAVR+AF患者的有效预防手段。依据既往对NOAC的大规模临床研究发现，与VKA相比，NOAC能够减少AF患者卒中、脑出血和死亡风险（约10%），在广泛人群中具有有效性和安全性的优势。然而，TAVR人群的特殊性（个体特征、合并症、术式、抗板用药方案等）使其无法像广泛AF患者一样从抗凝治疗中获得相同的获益，同时有研究显示因相关出血事件而无法使用OAC的TAVR患者约占30-50%（绝对/相对禁忌和医患选择）。

直至目前，对于TAVR患者使用NOAC的随机对照研究较为有限（POPular-TAVI、GALILEO、AVATAR和ATLANTIS等），却也为我们细分人群给予精准治疗提供了依据与思考。

1、概况：

ENVISAGE-TAVI是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、单盲实验，比较艾多沙班与VKA在持续性或间歇性AF患者TAVR成功的有效性和安全性。研究对象来自于14个国家的173个医疗中心共1426例AF患者，在成功完成TAVR后12小时至5天随机分配至艾多沙班或VKA治疗组。主要疗效终点是不良临床事件的复合终点，包括全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、全身性血栓栓塞、瓣膜血栓形成和ISTH定义的大出血事件。主要安全性终点是ISTH定义的大出血事件（定义：1、致命出血，和/或 2、关键部位或器官的症状性出血，例如颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内或心包内，或肌内伴隔室综合征，和/或3、出血导致血红蛋白水平下降20g/L或更多，或导致输血2个或更多单位的全血或红细胞）。

2、OAC剂量调整依据和抗板药物的联用：   

• 艾多沙班组剂量：常规剂量60mg/日；如肌酐清除率（Ccr）15-50ml/min、体重≤60kg、使用P糖蛋白抑制剂（如维拉帕米、沙奎那韦、利血平、米非司酮、利托那韦、地高辛等），则剂量调整为30mg/日。

• VKA组INR：达标2.0-3.0；如患者＞70岁，则调整至1.6-2.6

• 抗板药物联用策略：医生酌情给予任一试验组抗血小板治疗策略，包括TAVR术后3个月DAPT或长期SAPT。

3、研究结果

研究对象纳入时间自2017年4月至2020年1月，共1426例符合入组条件，两组各713例，其中99%的患者为Pre-AF。VKA组INR在治疗范围内的平均和中位时间百分比分别为 63.5%和68.2%。在整个试验期间，艾多沙班组有215例患者(30.2%)停用了试验药物，VKA组有289例患者(40.5%)。

表1、基线数据

*高亮数据提示高危出血/缺血特征

主要疗效终点事件：艾多沙班组170例患者（17.3例/100）和VKA组157例患者（16.5/100 人年）（HR 1.05；95% CI 0.85-1.31；非劣效性P=0.01）。

主要安全终点事件：艾多沙班组98例患者（9.7例/100人年）和VKA组68例患者（7.0例/100 人年）（HR 1.40；95% CI1.03-1.91；非劣效性P=0.93）；颅内出血：艾多沙班组发生率为1.5/100人年，VKA组为2.1/100人年；致死性出血发生率在两组均为1.0/100人年；消化道大出血：艾多沙班组5.4/100人年vs.VKA组2.7/100人年（HR，2.03；95%CI，1.28-3.22），尽管使用PPI，发生率仍相似71.7%vs.69.0%。

表2.终点事件发生率

*高亮数据提示值得关注的终点事件发生率

图1 主要终点事件K-M曲线

无论是pre-AF行TAVR患者还是TAVR术后NOAF患者，在抗凝药物的选择和使用时长方面都具有一定的挑战性。2021年ESC《经导管主动脉瓣植入患者抗血栓治疗的管理共识》和《2021ESC心脏瓣膜病管理指南》都对有OAC指征的患者做出明确推荐，即有抗凝指征的患者，建议TAVR术后终生使用OAC，如近期（3个月内）有冠脉介入病史，建议在OAC基础上加用一种抗板药物，根据斑块稳定程度，维持OAC+SAPT1-6个月，此后终生OAC抗凝。然而指南中OAC指征包含：房颤、瓣叶血栓、心室血栓、下肢静脉血栓、肺栓塞、肺动脉高压等，针对合并AF（30-40%）这一庞大基数的抗凝人群，却没有相关的研究数据。ENVISAGE–TAVR研究应运而生，为我们提供了TAVR-AF患者抗凝治疗的新选择，即NOAC（艾多沙班）在改善净终点事件方面并不劣于VKA，同时在服药依从性、药效达标率方面优于VKA。

在安全性终点即大出血事件方面，ENVISAGE–TAVR研究显示艾多沙班劣于VKA。究其原因我们认为：1、艾多沙班的高出血发生率主要原因是消化道大出血事件（5.4 vs.2.7/100人年），颅内出血发生率两组相似。消化道出血高风险人群包括以下特征：（1）消化性溃疡或消化道出血病史；（2）长期使用NSAIDs或泼尼松；（3）至少具有以下两项危险因素：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流、Hp感染、长期饮酒。由此可见，TAVR患者本身就是高危消化道出血人群。而与既往研究相似的是在TAVR患者中，NOAC没有增加AF患者卒中、脑出血风险，体现在两组颅内出血发生率无显著意义。这一结果提示我们在选择OAC时，可结合患者是否为高危消化道出血人群做出合理处方。

虽然NOAC相比VKA对于非瓣膜性房颤（NVAF）患者具有有效性和安全性方面的显著优势，但既往的研究患者群与ENVISAGE-TAVI患者群有明显不同：平均年龄年轻约10岁、心力衰竭的患病率低、极有限的生物瓣膜植入手术史等。因此，直接将两种药物在不同人群中进行对比显然不够客观，也没有可比性。而我们在为高龄患者选择OAC时，更看重的是优效性、依从性和便捷性，进而依据患者的特征优化OAC的选择来提高安全性，比如对有行动不便的高龄患者选择NOAC并调整剂量，谨慎给予抗板药物；对于有消化道溃疡的患者，选择VKA并将INR调整在1.6-2.6之间，避免选择NOAC。

结合既往的POPular-TAVI、AVATAR和ATLANTIS研究（GALILEO提前终止的“挫败”），“单抗则优，应简尽减”的抗栓理念已根植于心。针对AF的抗凝策略，ENVISAGE–TAVR研究给我们使用NOAC艾多沙班的启示和思考：严谨的个体化治疗仍是临床实践中应该秉承的理念。

参考文献：

Edoxaban versus Vitamin K Antagonist for Atrial Fibrillation after TAVR. NEJM 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2111016

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