精神药物与骨健康|文献述评

作者：江西省精神卫生中心 郭中孟

【摘要】精神药物是治疗精神障碍的重要手段；然而，许多种类的精神药物与骨折风险之间存在关联，尤其是老年人。越来越多的证据表明，某些种类的精神药物可影响骨密度（bone mineral density, BMD）。

本文回顾了近年来精神药物与骨质疏松症（osteoporosis）相关性的流行病学及临床研究数据，并探讨了可能的机制。基于现有数据，尚不能推荐针对服用精神药物的患者进行常规骨密度检测；然而，建议临床医生在评估特定精神药物的治疗风险及收益时，至少应考虑到骨骼健康，尤其是针对老年人开具精神药物处方时。

全球约有2亿骨质疏松症患者；超过50岁的人群中，有1/3的女性和1/5的男性因骨质疏松引发脆性骨折，后者是老年患者致残和致死的主要原因之一。我国50岁以上人群骨质疏松的患病率高达19.2%，65岁以上达32%，中老年女性骨质疏松问题尤为严重。

精神药物是治疗精神障碍的主要方法。越来越多的证据表明，某些种类的精神药物可能会对骨密度（BMD）及骨质疏松风险产生不利影响。过去十年中，精神药物的使用显著增加，有必要更好地了解这些药物是否以及如何影响骨质疏松、跌倒和骨折风险，尤其是用于老年人时。

1. 世界卫生组织（WHO, 1994年）关于骨质疏松的定义：是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病。

2. 美国国立卫生研究院（NIH, 2001年）关于骨质疏松的定义：是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病。骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨密度和骨质量。

图1 骨与骨质疏松骨的显微照片

1. 骨质疏松症以绝经期妇女及老年人的原发性骨质疏松最为多见，但也可继发于其他疾病或药物。

2. 临床常见症状是背痛，多见于胸段和下腰段。

3. X线检查：最明显的骨质疏松部位是胸椎和腰椎。椎体的塌陷可表现为鱼尾样双凹形或楔形变，椎体有时甚至完全压扁。

4. 双能X线吸收法（DXA) 是最常用、最可靠的骨密度检查方法，可用于骨质疏松症的诊断、骨折风险性预测。

5. 骨计量学检查或定量组织形态学测量，能观察到骨代谢及骨量的异常变化。  

符合以下任何一种情况，建议行骨密度测定：

1. 女性≥65岁，男性≥70岁

2. 女性＜65岁和男性＜70岁，有一个或多个骨质疏松危险因素

3. 有脆性骨折史的成年人

4. 各种原因引起的性激素水平低下的成年人

5. X线摄片已有骨质疏松改变者

6. 接受骨质疏松治疗、进行疗效监测者

7. 有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史者

许多精神药物与骨折风险之间存在明确的相关性，尤其是在老年人中。

Takkouche等（2007年）的一项荟萃分析发现，所有类别抗抑郁药的骨折相对风险为1.60（95%CI: 1.38-1.86），抗精神病药为1.59（95%CI: 1.27-1.98），非巴比妥类及巴比妥类抗癫痫药物（AED）分别为1.54（95%CI: 1.24-1.93）和2.17（95%CI: 1.35-3.50）。

抗抑郁药中，三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT-NE再摄取抑制剂（SNRIs），以及NE-DA再摄取抑制剂（NDRI，安非他酮）均与70%-90%的骨折风险增加有关。抗抑郁药可能与骨折存在剂量-反应关系。与TCAs相比，SSRIs似乎与更高的骨折风险相关。

精神药物与骨折风险相关性的一个联系机制可能在于，这些药物存在一种常见副作用——头晕，进而导致跌倒风险增加。

Woolcott JC等（2009年）一项关于9种精神药物与带到风险影响的荟萃分析显示，镇静催眠药、抗精神病药和抗抑郁药均与跌倒相关，风险增加分别47%、59%和68%。

其他精神药物与骨折风险之间的关系尚不清楚。抗癫痫药物、抗精神病药物及锂盐的研究结果不一致。

Bolton等（2008年）发现，与其他抗抑郁药相比，SSRIs的骨质疏松性骨折校正优势比最高；锂与较低的骨折风险相关；抗精神病药与骨折无显著相关性。这项研究还表明，更高剂量的SSRIs可进一步增加骨质疏松性骨折的风险，与潜在的剂量-反应关系一致。

Mezuk等（2010年）发现，AED与老年人骨折风险相关，有或无双相障碍病史的老年人均是如此。然而该研究也发现，双相障碍患者本身即有更高的骨折风险（与AED的使用无关）。因此，骨折风险升高的归因需要进一步研究证实。

许多用于治疗抑郁症及双相障碍的药物与骨密度（BMD）的改变有关。

一系列研究报道了抗抑郁药与较低的骨密度、骨质疏松发生率、骨折风险增加有关，调整跌倒因素后也是如此（Haney EM等, 2010年）。然而，关于抗抑郁药与骨密度的相关性是否因剂量而异，结果并不一致。

Vestergaard等（2006年）报告，骨折相对风险（任何部位，以及髋关节或脊柱）随抗抑郁药限定日剂量（DDD）的增加而升高。然而，Ziere等（2008年）并未发现SSRIs与骨折风险之间存在线性关系。

精神药物与骨密度降低的相关性也可能取决于药物使用的持续时间，尽管目前尚不清楚什么时期风险最高。抗抑郁药研究表明，药物治疗早期及后期，骨折的风险均会升高。也有证据表明，AEDs可增加骨质疏松的发生率，且这种影响会在接触抗癫痫药物后持续存在两年之久。

除跌倒风险外，也有证据表明SSRIs可能增加骨折风险，而不影响BMD。Wu等（2012年）的研究表明，虽然SSRIs可预测骨折风险，但使用SSRIs与骨丢失并无显著关联；并且，调整BMD对两者的相关性没有影响。这些发现表明，抗抑郁药与骨折风险的关联机制并不完全涉及跌倒事件或骨量改变的风险。在不卧床的成人患者中，AEDs与较高的骨转换率及较低的骨量有关。针对人类和大鼠的研究也表明，抗精神病药物与较低的骨密度和骨转换增加有关（Kishimoto T等, 2008年；Kunimatsu T等, 2010年）。

为改善使用精神药物的患者的骨骼健康，了解精神药物对骨密度及骨代谢的影响至关重要。关于抑郁症和双相障碍治疗药物与骨质疏松症直接/间接相关的生物学机制，临床、体外及动物研究已初步阐明。

（一）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）

SSRIs可直接影响骨代谢，但5-HT能途径的生化性质及其对骨代谢的影响尚未完全明了。实验室研究表明，成骨细胞、破骨细胞及骨细胞可表达功能性5-HT受体，提示抑制5-HT转运体系统可能影响骨代谢。与SSRIs和骨健康关联的潜在直接生物途径一致，近年来许多研究报告了SSRIs和BMD之间的独立关系（Chau K等, 2012年）。

SSRIs对骨健康的影响也可能受到其他因素的调节，包括遗传易感性。Calarge等（2011年）的一项研究表明，5-HT转运体多形态（5-HTTLPR）变体调节了SSRIs和BMD之间的关联。他们报告称，SSRIs治疗下，携带5-HTTLPR短等位基因的男性BMD降低幅度最大。SSRI对骨强度影响的遗传易感性变异可以在一定程度上解释SSRI-BMD关联研究不一致的结果。

（二）抗癫痫药物（AEDs）

AED可通过多种机制影响骨密度，包括甲状旁腺激素、降钙素和雌激素等。例如，AED可导致细胞色素P450系统活性增加，而P450酶的激活可导致维生素D浓度降低，肠道对钙的吸收减少，血清钙降低，导致继发性甲状旁腺功能亢进，引起骨密度降低（Svalheim S等, 2011年）。

研究表明，可诱导P450酶的AED与低BMD的相关性较非酶诱导AED更强。然而，即使是不激活P450酶的AED也与较低的BMD相关，表明潜在生物学机制可能更复杂，涉及其他生化和激素途径。并且，AED的生物学后果可能会因雌激素的存在而改变。绝经前妇女中，AED（尤其是托吡酯）与甲状旁腺激素降低、碳酸氢盐浓度降低、低钙血症和骨转换增加有关（Heo K等, 2011年）。绝经后妇女中，AED特别是诱导细胞色素P450的AED可加速年龄相关的骨质流失（Erel T＆Guralp O, 2011年）。

（三）抗精神病药物

高催乳素血症是非典型抗精神病药物的常见副作用。催乳素水平升高可抑制男性的睾酮和女性的孕酮和雌二醇，导致性腺功能减退，这是骨质疏松症发生的一个已知危险因素（Kinon BJ等, 2003年; Knegtering H等, 2003年）。

具体而言，利培酮所致高催乳素血症可导致无症状性性腺功能减退，造成1型胶原C末端肽（骨吸收的标志物）增加；另有证据表明，利培酮还通过抑制大脑5-HT作用增加骨吸收（Doknic M等, 2011年）。然而，许多抗精神病药物也存在防止骨质流失的「副作用」。例如，众所周知，利培酮可导致体重增加，从而保护骨密度。

除通过性腺激素的变化影响骨密度外，催乳素也可直接影响成骨细胞——成骨细胞表达催乳素受体，而催乳素可以减少成骨细胞的数量，从而直接降低骨密度（Seriwatanachai D, 2009年）。

很多老年人的精神药物由基层医生处方，用药适应证把握有时不严格，尤其是镇静助眠药物。

如上所述，越来越多的证据表明，精神药物与老年人的低骨密度及跌倒和骨折风险有关。尽管存在上述风险，但定性研究表明，老年患者和医生对长期服用及处方精神药物的获益并不存在疑虑（Dickinson R等, 2011年）。然而，针对老年人处方精神药物时，应评估治疗风险及获益，至少需要考虑骨骼健康。

日常工作中，建议临床医生结合疗效证据及风险评估数据的信息，促进选药决策，包括讨论用药之外的有效替代治疗方法，如认知行为疗法（CBT）。

迄今为止的大部分研究表明，精神药物对骨骼健康（包括骨质疏松症、跌倒和骨折的风险）存在不良影响。基于现有数据，尚不能建议针对所有使用精神药物的患者常规开展骨密度监测，对此仍需开展更多的研究。

然而，对于长期接受精神药物治疗的慢性精神疾病患者，建议促进患者的健康饮食，补充钙剂及维生素D，规律运动，接受充足的日照，戒烟，限酒，避免过量饮用咖啡及碳酸饮料等，以预防骨质疏松。如果患者在使用抗精神病药治疗期间出现高催乳素血症，临床医生应视严重程度给予针对性的处理，包括减药或换药。

参考文献：共22篇（略）

郭中孟，江西省精神卫生中心（江西省精神病院，南昌大学附属精神病院）主任医师，教授，精神大科主任。江西省省卫生系统学术和技术带头人，南昌市“521”学术技术带头人。

现任江西省中西医结合学会心身医学专业..副主委，江西省医学会精神病分会委员，江西省研究型医院学会理事，江西省整合医学学会心身医学分会委员，南昌市医学会心身医学专业..常委。2018年荣获“江西省优秀医师”“南昌市百名优秀医师”称号。

从事精神科临床、教学和科研工作三十多年，在临床精神病学、精神药理学方面有较丰富的经验。专业方向：难治性精神分裂症、双相障碍、老年抑郁症及睡眠障碍等。发表论文50多篇，参编著作、教材3部，主持并参与多项科研课题项目。

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