192Ir近距离治疗在局部复发非小细胞肺癌中的应用

收集河北省沧州中西医结合医院2013年9月至2018年3月调强放疗后局部复发的NSCLC患者22例。男15例，女7例。年龄≤65岁8例，>65岁14例。ECOG评分0分9例，1分10例，2分3例。病理类型为腺癌13例，鳞癌8例，腺样囊性癌1例。周围型肺癌18例，中心型肺癌4例。肿瘤分期Ⅲ_B期15例，Ⅲ_A期7例。

22例患者中无手术指征者14例，拒绝手术者4例，不能耐受手术者4例。其中同步放化疗12例，续贯放化疗5例，靶向联合放疗3例，单纯放疗2例。22例患者均采用调强放疗，处方剂量为95%剂量曲线包绕靶区，总剂量54～60Gy，2 Gy/次，1次/d，5次/周。双肺V_20Gy<30%、V_30Gy<20%，心脏V_30Gy<40%、V_40Gy<30%，脊髓D_max<45Gy。首次治疗后前3个月每个月复查1次，3个月后每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次，直至复发。

经影像学检查确诊复发，本研究仅收集肺部复发病灶。22例患者均为单发病灶，其中原位复发16例，异位复发6例(复发肿瘤均距离隆突及近端支气管树≥2cm)。复发肿瘤大小≤4cm者10例；4～6cm者12例。

本治疗方案符合人体试验伦理学标准及赫尔辛基宣言，并取得伦理..的批准及患者知情同意。首先进行CT扫描采集图像，根据扫描图像所观察的肿瘤靶区形状、大小、位置制订术前计划(插植针数目、插植深度、插植方向和位置)。术前计划完成后行插植手术，铅丝标定穿刺点，2%利多卡因局部麻醉，由穿刺点进针植入预定位置(≤4cm肿瘤单针穿刺，4～6cm肿瘤双针穿刺)并进行CT扫描验证穿刺针位置；确认无误后CT扫描采集层厚3mm图像传至OncentraBrachy系统(瑞典医科达公司)，勾画靶区及危及器官。勾画完毕后进行三维图像重建(图1A、图1B)，制定治疗计划(单次剂量30Gy覆盖90%肿瘤靶区)，2位高年资医师审核放疗计划(图2，图3，图4，图5)。计划通过后连接¹⁹²Ir放射源进行后装治疗(目标区域内使用步进为2.5mm的源驻留位间距)，完成后将插植针取下并对穿刺部位压迫包扎；再次行胸部CT检查排除气胸或血胸后，将患者送回病房观察至少24h。需注意的是整个治疗过程应时刻观察患者生命体征，若出现气胸、血胸等情况，立刻终止操作，对症处理。治疗结束后若患者出现咯血、胸闷等不适，需再次CT扫描除外迟发性出血、气胸的发生。

5．疗效评价及不良反应：

放射治疗结束后定期对患者通过胸部CT等影像学检查进行疗效评价，根据实体瘤疗效评价标准1.1标准分为完全缓解(complete response，CR；为肿瘤病灶完全消失)、部分缓解(partial response，PR；为肿瘤病灶最大单径之和减少30%以上)、疾病进展(progressive disease, PD；为肿瘤病灶最大单径之和增加20%或出现新病灶)、疾病稳定(stable disease，SD；为肿瘤病灶减小的程度没达到PD增加的程度也没达到PD水平)；客观缓解(objective response, OR；为CR+PR)。不良反应按照美国肿瘤放疗协作组织急性放射损伤标准评价。

22例患者中疗后3个月行胸部CT评价疗效(图6)，1、3、6个月复发病灶CR率分别为9%(2/22)、14%(3/22)、14%(3/22)；PR率分别为82%(18/22)、82%(18/22)、82%(18/22)；SD率分别为5%(1/22)、0%(0/22)、0%(0/22)；PD率分别为5%(1/22)、5%(1/22)、5%(1/22)；ORR分别为91%(20/22)、96%(21/22)、96%(21/22)。

NSCLC治疗失败主要原因包括局部复发和远处转移，局部复发一般发生在首次治疗后的3～15个月，复发率为31%～48%^[5，6]。提高局控率及延长远处转移时间是提高疗效、延长生存时间的关键。目前，对于局部复发的NSCLC主要治疗方法为全身治疗和/或局部治疗，局部治疗方式包括再程放疗(外照射)、粒子治疗、HDR-BT等。随着高剂量率近距离治疗在临床的广泛应用，河北省沧州中西医结合医院已在肺部转移瘤HDR-BT中积累一定经验，并且在肺癌插植放疗中做了一些探索^[4]。

近期疗效和总生存是评价治疗效果的重要指标。Trovo等^[7]的17例体部立体定向放疗的局部复发的NSCLC患者的回顾性分析发现，照射总剂量为30Gy分5～6次，1年内局控率为88%，1、2年总生存率分别为59%、29%。徐秀理等^[8]对119例局部复发NSCLCSRT再程放疗后近期疗效评价显示，CR率21.0%(25/119)，PR率51.3%(61/119)例，SD率16.0%(19/119)，PD率11.8%(14/119)，ORR为72.3%(86/119)，疾病控制率88.2%(105/119)，1、2年总生存率分别为60.5%(72/119)、33.6%(40/119)。综合以上结果分析发现，对于放疗后局部复发NSCLC，HDR-BT局控率略优于再程放疗(外照射)。究其原因考虑以下因素：一方面，对于NSCLC放化疗后局部复发的患者，肿瘤周围正常组织剂量的限制，再程放疗(外照射)剂量难以达到根治剂量；而HDR-BT将¹⁹²Ir源通过插植针直接送达肿瘤病灶内部，其剂量分布遵循平方反比定律，可实现周围组织低剂量，肿瘤高剂量的计划。本研究实施放疗处方剂量30Gy 1次，该剂量为插植后装放疗晚期肺癌临床试验(Chinese clinical trials register No. ChiCTR-ONC-12002715)^[9]的评估结果和文献推荐的安全有效剂量^[10,11]；等效生物学剂量为120Gy，明显高于再程放疗(外照射)剂量。同时放疗后复发肿瘤可能存在放射抵抗，国外相关文献表明加大单次剂量和减少分割次数，以及缩短治疗时间可增加放射抗拒肿瘤治疗效果。同时HDR-BT所提供单次大剂量能量，使肿瘤细胞更易出现致死性损伤，并且诱导抗肿瘤免疫，增强肿瘤相关抗原表达，激活T细胞免疫，对区域或远处转移瘤形成远位抑瘤效应^[12,13,14]。另一方面，再程放疗(外照射)中呼吸运动、摆位误差可导致肿瘤位置变化，若患者呼吸运动控制欠佳或摆位不准确，可导致脱靶照射；而HDR-BT插植针与肿瘤位置相对固定，不受呼吸运动影响，也不存在摆位误差问题。而本研究1、2年总生存稍低于以上文献水平，可能与患者后续其他治疗效果相关。

不良反应方面，本研究出现的放射性肺炎、骨髓抑制发生率较低，未出现放射性食管炎、放射性心脏损伤、感染、咯血等。Okamoto等^[15]报道的一项包括34例接受再程放疗的肺癌患者，首程中位剂量为60Gy，再程放疗中位剂量为50Gy，发生2、3级放射性肺炎分别为12、7例；发生2、3级放射性食管炎分别为4、2例。本研究中放射性肺炎发生率明显低于Okamoto等^[15]的结果，考虑可能与以下因素相关：HDR-BT可以使高剂量集中于肿瘤靶区，周围危及器官仅受到较低剂量照射；同时穿刺针与肿瘤位置固定，肿瘤靶区准确无误，不存在呼吸运动及摆位误差造成的影响。另外，HDR-BT需要穿刺经验丰富的医师进行操作才能达到预期效果，主要体现在两方面：穿刺并发症方面，杨肖华等^[16]研究提示肺穿刺活检术并发症的发生与病灶大小、穿刺胸膜次数、穿刺时间、病灶深度、病灶周围炎症、慢性肺部病变等相关。本研究通过HDR-BT术前计划，确定肿瘤靶区范围、插植针植入位置、角度、深度以及每个¹⁹²Ir源驻留位置，降低反复胸膜穿刺概率、缩短穿刺时间，从而降低穿刺并发症的发生概率。剂量优化方面，杨波等^[17]研究表明插植针的不规则排列限制了近距离组织间插植放疗在肺受量上进一步降低，在插植手术中应尽可能使得插植针规则排列。规则的布针可以使靶区剂量适形度提高和肺受量降低，相反若多根穿刺针布针不均匀或单针未植入肿瘤中心会造成适形度降低和肺受量增高，从而肿瘤控制效果欠佳、放射性肺损伤概率增加。本研究中22例患者均为单一病灶，10例采用单针，12例采用双针；根据术前计划单针插植时插植针尽量位于肿瘤中心，双针插植时插植针走行尽量符合肿瘤生长形态，插植针间隔1～1.5cm，使高剂量曲线尽量包绕整个肿瘤组织；进而使肿瘤达到既定剂量要求的同时，周围正常组织尽可能得到保护。当然HDR-BT后局部复发NSCLC存在一定局限性，对于形态不规则、无良好穿刺路径、邻近大血管或重要脏器的肿瘤及淋巴结，再程放疗(外照射)较HDR-BT更适合。

综上所述，放疗后局部复发NSCLC患者，HDR-BT近期疗效确切，不良事件发生率低且可耐受，存在潜在优势，但有赖后装设备普及及丰富的穿刺技术。由于本研究病例数较少，尚需进一步研究。