降糖药众众，GLP-1受体激动剂为何成为“YYDS”

图1. 利拉鲁肽分子结构基于天然人GLP-1

 图2. 利拉鲁肽可显著提高患者高质量达标率

GLP-1RA和DPP-4抑制剂（DPP-4i）均为肠促胰素类药物，但其作用效果并不完全相同。天然GLP-1在体内被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，DPP-4i通过抑制DPP-4减少天然GLP-1 的降解，提高体内GLP-1浓度，从而增强GLP-1的作用。而GLP-1RA则可通过直接激活GLP-1受体发挥作用^[10]。那么两者的疗效是否存在差异？

LIRA-DPP-4i研究^[11]是一项多中心、开放性、随机、平行对照研究，T2DM患者在既往使用二甲双胍治疗的基础上，以1:1:1比例随机联合利拉鲁肽1.2mg、利拉鲁肽1.8mg或西格列汀100mg治疗26周，随后进行了26周的延伸试验^[12]，最后将西格列汀治疗组按照1:1的比例随机转为利拉鲁肽1.2mg或1.8mg治疗组，又进行了26周的随访，共计78周。结果显示：第52周时，利拉鲁肽1.8mg降低HbA_1c、减重均明显优于西格列汀（-1.51% vs. -0.88%；-3.68kg vs. -1.16kg；P均<0.0001），利拉鲁肽1.8mg高质量达标率显著优于西格列汀（49.9% vs. 18.6%, P＜0.0001）。且西格列汀转为利拉鲁肽后，疗效可进一步改善（图3），患者高质量达标率也进一步提高。

图3. LIRA-DPP-4i研究显示西格列汀转为利拉鲁肽后，疗效可进一步改善

LEADER研究^[13]是首个证实GLP-1RA具有心血管获益的CVOT研究（心血管结局试验），基于此项研究中国药监部门正式批准了利拉鲁肽的心血管适应症^[14]，即用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

LEADER研究^[13]是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验。在来自32个国家（包括中国）9340例T2DM伴心血管高风险患者中进行，中位随访3.8年，与安慰剂相比，利拉鲁肽获益明显，包括：显著降低MACE（主要心血管不良事件，包括心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中）风险13%（非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.01）；显著降低心血管死亡风险22%（P=0.007）；显著降低全因死亡风险15%（P=0.02）；显著降低肾脏不良事件（新发大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险22%（P = 0.003）。安全性方面，利拉鲁肽治疗组确诊低血糖（HR=0.80，P＜0.001）和重度低血糖（HR=0.69，P=0.016）的发生率均显著低于安慰剂组^[13]。

2021年美国糖尿病协会（ADA）指南也推荐无论患者HbA_1c基线水平、个体化HbA_1c目标以及二甲双胍应用与否，对于合并确诊的ASCVD/或高危因素患者，以及合并CKD的T2DM患者，应将GLP-1RA等具有心血管获益的降糖药物纳入治疗方案^[17]。（图5）

以利拉鲁肽为代表的GLP-1RA智能、安全降糖，且显著减重，有效改善心血管远期结局，得到各大指南的积极推荐。回首其循证之路，上市之初LEAD系列研究展示其卓越的疗效和安全性，成为降糖领域的“新宠”。LIRA-DPP4i研究及LEAD系列荟萃分析表明GLP-1RA利拉鲁肽与其他传统降糖药物相比，高质量达标率更高，多重获益全面胜出。LEADER研究结果的发布，利拉鲁肽展示出显著的心肾获益，将GLP-1RA推至指南推荐的“浪尖”。大浪淘沙，经过十余年的考验，GLP-1RA强效降糖，多重获益，改善远期结局，成为降糖治疗的YYDS，期望其在临床中能够遵循指南合理应用，给患者带来更多获益。