新冠共识|2021年EASL专家立场声明：慢性肝病、肝胆恶性肿瘤及肝移植受者COVID-19疫苗的接种

2019年以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病-2019(COVID-19；国内习惯称为新型冠状病毒肺炎)疫情肆虐全球。据世界卫生组织(WHO) 评估，截至2021年1月，全球已有近1亿人感染SARS- CoV-2。有慢性肝病(CLD)的人群，尤其是肝硬化、肝胆恶性肿瘤、等待肝移植以及肝移植后处于免疫抑制状态的患者，发生各种感染的风险较高，感染后病死率也较高。同理，肝硬化患者感染SARS-CoV-2后出现严重临床过程的风险很高。因此，CLD患者尽早接种包括SARS-Cov-2疫苗在内的相关病原体疫苗是一种重要的保护措施。然而，由于CLD患者的免疫功能受损，接种疫苗后的免疫应答可能不够充分。COVID-19疫情极大地刺激了相关疫苗的研发，数种疫苗已进入Ⅲ期临床试验；在健康人群中进行的初步研究显示，接种这些疫苗在短期内是安全的、可诱导免疫应答的和有效的。然而，尽管美国和欧洲目前已批准部分COVID-19疫苗上市，但这些疫苗在肝硬化、肝胆肿瘤、肝移植术后等CLD患者中的有效性、免疫力持续时间及长期安全性尚属未知。本文总结了CLD患者接种疫苗的安全性、免疫原性和有效性相关数据，并探讨了这些认知对CLD患者接种COVID-19疫苗的影响。

1疫苗在CLD(包括肝胆恶性肿瘤)患者中的有效性和安全性

CLD患者为感染性疾病的高危人群，个体感染风险的大小与CLD的病因、合并症、合并用药和疾病所处阶段等因素相关。随着CLD的进展和年龄的增大，机体对特定疫苗抗原诱发的免疫应答和免疫记忆也下降。有资料显示，酒精性肝病及其他各种原因所致的CLD(包括肝硬化)患者对疫苗的免疫应答能力受损，例如对乙型肝炎疫苗无应答或低应答。接种疫苗时CLD所处的阶段是影响疫苗应答最重要的因素之一，例如肝硬化患者一方面易于发生感染及相关并发症，另一方面肝硬化相关的免疫功能障碍可导致对疫苗的免疫应答减弱。合并用药和合并症也可能是损伤或改变疫苗免疫应答的重要原因，例如使用免疫抑制剂的自身免疫性肝病患者，合并有糖尿病、脂肪肝、肥胖症等代谢性疾病，或合并慢性肾病(血液透析)的患者等，接种乙型肝炎疫苗后抗体产生率及滴度均较低于健康人群。对这些特殊情况，目前已有新的优化的乙型肝炎疫苗接种方案，在乙型肝炎疫苗中增加前S1/前S2表位，或使用具有更强免疫刺激功效的佐剂，从而改善或绕过对传统乙型肝炎疫苗的低反应性。

目前已有甲型肝炎、乙型肝炎、季节性流感及肺炎链球菌疫苗在CLD患者中的免疫效果及安全性数据(附录1)，但肝胆恶性肿瘤患者对疫苗应答的数据尚不充分。肝胆恶性肿瘤患者常合并有肝硬化基础，对疫苗的免疫应答可能相应减弱。其他系统恶性肿瘤患者对疫苗的应答可能与年龄、合并症、肿瘤种类、化疗方案等因素有关。流感疫苗在化疗患者中的安全性较好，获益大于风险。对于使用免疫检查点抑制剂(ICI)的患者，疫苗可能会增加免疫相关不良事件的发生风险，安全性值得进一步关注；但最近两项临床研究提示，接受ICI治疗的患者接种季节性流感疫苗，免疫相关不良事件的发生率与对照组相似，安全性较好。此外，治疗性恶性肿瘤的RNA疫苗已进入早期临床试验阶段，在各种恶性肿瘤的使用过程中，迄今尚未发现安全性问题。

目前，尚无COVID-19疫苗在CLD(包括肝胆恶性肿瘤)患者中耐受性、免疫原性及安全性的相关数据。

2疫苗在实体器官移植人群中的安全性和有效性

接受实体器官移植(SOT)的人群常有慢性病基础，且需服用免疫抑制剂，机体免疫功能下降，影响机体对疫苗的免疫应答(附录2)，发生感染的风险较高，感染后病情较重。接种疫苗是预防感染及其不良后果的重要措施，免疫抑制剂的剂量和质量显然是影响免疫应答的重要因素。建议在器官移植前，最好在CLD早期完成疫苗接种。

减毒活疫苗在SOT人群的安全性尚不确定，因此在器官移植后一般应避免使用。虽然有荟萃分析显示在儿童和成人SOT患者使用某些疫苗是相对安全和有效的，但无论如何，对于器官移植后的患者，在考虑应用减毒活疫苗前应充分权衡获益和风险，并应特别注意避免在免疫抑制的高峰阶段应用。在器官移植前检测麻疹、腮腺炎、水痘等相关抗体的滴度，并给予适当的疫苗接种，可部分避免这一尴尬问题。

移植术后3~6个月内，由于机体受到很强的免疫抑制，预计对疫苗的免疫应答较弱，因此不建议在此时接种疫苗。由于患者在器官移植早期阶段的免疫功能受损和免疫接种可能不完整，因此建议对器官移植受者和等待器官移植者的家庭成员及移植中心医务人员接种流感、麻疹、腮腺炎、百日咳、水痘、乙型肝炎等疫苗，以降低患者发生相关传染病的发生风险。同样的预防措施也适用于COVID-19疫苗的接种。

随时间延长，机体对疫苗的免疫记忆功能减弱，因此需根据血清学随访结果及时补种相关疫苗。据以往相关研究结果，标准剂量的疫苗接种不会导致移植排斥风险增加。目前尚无COVID-19疫苗在SOT人群中耐受性、免疫原性、安全性的Ⅲ期临床试验数据。

3COVID-19疫苗

据WHO最新消息，全球已有超200种疫苗进入临床前动物实验和人类临床试验阶段。分别采用了mRNA、病毒载体、重组DNA、灭活病毒、蛋白质亚基和减毒活病毒等多种技术..。COVID-19疫苗的研发速度是空前的，疫情发生1年内已有多种疫苗获批上市。本文主要讨论截至2021年2月获得欧盟药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准的3种疫苗(附录3)。

美国辉瑞制药公司/德国生物新技术公司(Pfizer/BioNTech)的BNT162b2和美国莫德纳公司(Moderna)的mRNA-1273两种疫苗均基于编码SARS-CoV-2变异体刺突糖蛋白的mRNA设计，包裹进脂质纳米颗粒。两种mRNA疫苗均需接种2次，间隔21~28 d。2种疫苗的Ⅲ期临床试验共入组70 000余人，有效保护率达95%；其余未能产生充分免疫应答的人群，绝大多数在感染SARS-CoV-2后的临床表现也较轻。虽然乏力、发热等疫苗接种后常见副作用的发生率高于安慰剂对照组，且严重程度和发生率似乎也略高于季节性禽流感疫苗，但严重不良事件的发生率与安慰剂对照组相似。

第三种获批的疫苗(AZD1222)又称Oxford-AstraZeneca疫苗(牛津-阿斯利康疫苗)，是一种含有全长SARS-CoV-2刺突蛋白编码基因的、密码子优化的、复制缺陷性黑猩猩腺病毒载体疫苗。该疫苗Ⅱ/Ⅲ期临床试验的有效保护率大于70%，未见明显不良反应。值得关注的是，英国一个试验亚组在接受低剂量首剂疫苗后，再给予标准剂量强化接种，免疫应答率可达90%，而按照标准方案接种者的有效率仅为62%。

临床试验阶段的众多入组者中，仅少数为轻至中度肝病，且排除了免疫抑制人群。但在真实世界中，全球已有包括CLD患者在内的大量疫苗接种者，不久将会有COVID-19疫苗安全性和有效性的相关数据。

常见但尚无确切答案的问题之一是，从自然感染SARS-CoV-2恢复的患者是否需要接种疫苗。感染SARS-CoV-2后的保护性免疫应答(所谓“自然免疫”)水平随基础疾病和个体间的差异而不同。迄今尚无关于感染后“自然免疫”持久性的数据；而更为重要的是，尽管已有新的血清学检测方法可供使用，但尚未建立感染与保护性免疫之间的关联。这提示，对于SARS-CoV-2的特异性免疫和血清学保护性的界定，目前尚缺乏标准而可靠的数据。因此，即使是在感染后6个月或更久之后检测到血清学阳性结果，也不能判定恢复期患者是否已获得持久的保护性免疫应答。故而，目前不推荐在接种COVID-19疫苗前进行SARS-CoV-2抗体检测，尽管这仍然是一种可选项；同时，也不建议对有明确SARS-CoV-2感染史的人群优先接种疫苗。未来研究中需要进一步回答的其他问题包括：接种疫苗后的保护期、接种加强疫苗的时机、疫苗对SARS-CoV-2变异毒株的预防作用，以及血清学诊断试剂如何区分既往感染后免疫、疫苗接种后免疫、急性感染等。

4COVID-19疫苗在CLD(包括肝胆恶性肿瘤)患者中的应用建议

越来越多的经验表明，预防炎症和感染对改善CLD患者的预后非常必要。确实，这类CLD患者发生肝功能失代偿、病死率增加、出现严重COVID-19肝外合并症的风险均较高。据国外相关网站(SECURE-cirrhosis and COVID-Hep.net)信息，感染COVID-19的住院患者中，肝硬化患者的总病死率为38%，其中Child-Pugh C级患者的病死率高达70%，而无肝硬化患者的病死率仅为8%，但病死率在各年龄组之间的差异无统计学意义。

对肝胆恶性肿瘤患者尤需重点关注，因其一方面常合并CLD或肝硬化基础，另一方面在COVID-19感染后可能会耽误肿瘤治疗。因此，应当根据患者的年龄、恶性肿瘤的阶段和合并症，对肝胆恶性肿瘤患者优先接种COVID-19疫苗。还需指出的是，尽管晚期肝病患者对疫苗产生免疫应答的能力有所减退，仍推荐对其接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗(附录1)。肝病患者接种流感疫苗是安全的，可预防肝功能失代偿的发生，减少需要住院的风险。

在新疫苗的研发过程中，相关副作用(如可能激活机体隐匿性自身免疫反应)常备受关注，争论的焦点主要是亚基和灭活疫苗制备过程中不同佐剂(氢氧化铝、Toll样受体激动剂或脂质乳剂)的使用；但即使是在含ASO3、氢氧化铝或磷酸铝的佐剂疫苗，佐剂的使用和疫苗副作用之间是否存在因果关系并未明确。虽然COVID-19疫苗的长期安全性数据暂缺，但应当充分权衡疫苗接种的预计获益和潜在风险，尤其是已知SARS-CoV-2感染在高危人群中的严重后果时。毫无疑问，随着新疫苗的出现，监测肝病患者疫苗接种的安全性和免疫应答状况至关重要。应当在国内国际尽快开展没有监管障碍的前瞻性..研究。同时，考虑到新获批疫苗的短期安全性较好，应当对合适的高危人群给予优先接种。

总之，对于CLD患者，目前并无具体证据显示COVID-19疫苗的安全性和保护性免疫之间存在冲突。鉴于肝硬化和肝胆恶性肿瘤患者感染COVID-19后有导致严重后果的高风险，无论对于患者还是医疗机构，对这部分患者接种COVID-19疫苗的获益很可能大于接种本身的风险。因此，笔者认为CLD患者应当接种COVID-19疫苗，且晚期肝病、肝功能失代偿和肝胆恶性肿瘤患者应当优先接种。最后，鉴于CLD患者对COVID-19疫苗的免疫应答相对较弱，建议对其家庭成员和相关医护人员也接种COVID-19疫苗，从而减少暴露风险。

5COVID-19疫苗在肝移植患者中的应用建议

基于一般性原则和以往其他疫苗的应用经验，建议尽可能在肝移植术前对患者完成COVID-19疫苗接种。由于当前疫苗的Ⅲ期临床试验排除了器官移植受者和服用免疫抑制剂的人群，因此未来进一步的临床试验应包括这类患者。目前对该部分具有特殊风险群体的推荐意见只能基于理论分析，要考虑到COVID-19疫苗在肝移植患者的免疫原性和保护效果可能较低，且与免疫抑制的强度相关。

根据目前数据，尚难判断肝移植患者接种哪种疫苗比较合适。这些COVID-19疫苗对肝移植患者的潜在副反应、安全性和长期的免疫原性值得关注。黑猩猩腺病毒载体疫苗(ChAdOx1-nCoV-19或称AZD1222)是一种复制缺陷性疫苗，可安全用于免疫功能低下的器官移植患者，而减毒活疫苗一般不建议用于此类患者。

另一值得关注的问题是，接种高免疫原性疫苗是否会导致免疫排斥反应。对8项前瞻性对照研究的荟萃分析提示，与不接种疫苗的对照组相比，接种标准剂量疫苗并不增加移植器官排斥风险；这一发现也得到..研究数据的支持。有报告指出，反而是全身或移植物感染可增加同种异体移植排斥反应的风险，这种风险有可能通过相关疫苗接种等方法加以预防。

在获得更多确凿的安全性数据之前，应当对免疫抑制人群接种COVID-19疫苗的获益和风险进行个体化评估。当前认为对于肝移植术后患者，免疫抑制本身并非COVID-19不良进程的独立危险因素，而是年龄和合并症决定了个体这种风险的大小，这些因素在肝移植患者中很常见。移植术后早期，机体处于最强免疫抑制状态，对疫苗的免疫应答可能减弱，因此应当考虑在移植术3~6个月后、免疫抑制减轻时再接种疫苗。考虑到患者对疫苗应答减弱，也有必要对家庭成员和医护人员进行疫苗接种，以便将患者感染SARS-CoV-2的风险降至最低。迄今尚无充分数据证明COVID-19疫苗接种可诱导能充分清除病毒的保护性免疫，也不清楚疫苗接种者是否还能够传播SARS-CoV-2。Moderna疫苗试验数据提示，疫苗接种后具有一定的保护作用，COVID-19无症状感染者排毒量减少，传染性有降低趋势。

6结论

综上所述，近一年来多种COVID-19疫苗的研发是一项卓越的成就。Ⅲ期临床试验结果表明，已获批的疫苗在≥16岁健康人群中的免疫原性和短期安全性良好，其在CLD、肝胆恶性肿瘤和肝移植后免疫功能低下人群中的安全性和有效性也暂未见负面报道。考虑到CLD、肝胆恶性肿瘤及免疫抑制患者感染COVID-19后有发生严重后果的高风险，对这些患者和医务人员接种疫苗的潜在获益可能大于疫苗接种本身的风险，因此推荐对CLD、肝胆恶性肿瘤及等待肝移植的患者接种COVID-19疫苗，对有发生严重COVID-19危险因素的患者优先接种。器官移植术后疫苗接种的最佳时机未定，建议移植术后3~6个月接种。

最后需要强调两点。其一，COVID-19疫苗一旦应用于上述患者，应注意监测不同疫苗和不同剂次接种后的体液和细胞免疫应答以及感染率。其二，上述患者及其密切接触者，即使接种COVID-19疫苗，在日常生活中仍应保持佩戴口罩、正确洗手和适当社交距离，因为尚不肯定疫苗接种否能够提供足够的保护性免疫和阻断来自无症状感染者的传染风险。

7暂时性主要建议总结

(1) 建议CLD、肝胆恶性肿瘤及接受肝移植的受者接种COVID-19疫苗。

(2) 建议下列患者优先接种COVID-19疫苗：①肝硬化或肝功能失代偿的患者；②肝胆恶性肿瘤患者；③有发生严重COVID-19高危因素的CLD患者；④有发生严重COVID-19高危因素的肝移植接受者。

(3) 建议肝硬化、肝胆恶性肿瘤、肝移植接受者的家庭成员，以及照顾患者的医疗保健人员优先接种COVID-19疫苗。

(4) 应尽快建立前瞻性..系统，以便监测不同的COVID-19疫苗在CLD和器官移植接受者中的安全性、免疫原性和有效性。

耿家宝 译，于乐成 审校. 《2021年欧洲肝病学会专家立场声明：慢性肝病、肝胆恶性肿瘤及肝移植受者COVID-19疫苗的接种》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(7): 1550-1552.

本文编辑：朱晶

公众号编辑：邢翔宇